ルビンスタインーテイビ症候群
Rubinstein-Taybi Syndrome

Gene Review著者:Cathy A Stevens, MD
日本語訳者：古庄知己（信州大学医学部附属病院遺伝子診療部）、吉江幸司（信州大学医学部医学科）
Gene Review 最終更新日2004.9.13　日本語訳最終更新日2005.1.13

原文　Rubinstein-Taybi syndrome

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要約

疾患の特徴

Rubinstein-Taybi Syndrome(以下RSTS)は特徴ある顔貌、幅広くしばしば角張った母指趾、低身長、中等度〜重度の精神遅滞を特徴とする症候群である。顔貌上の特徴として、眼瞼裂斜下、鼻翼より下方に伸びた鼻柱（鼻中隔下端）、高口蓋がある。胎児期における成長は正常であるが、生後数ヶ月までに急激に成長障害をきたす。IQスコアは25〜79で、平均36〜51である。その他、コロボーマ、白内障、先天性心疾患、腎奇形、停留睾丸の合併がみられる。

診断・検査

RSTSの診断は臨床所見を基本とする。FISHによるCREBBP（cAMP-regulated enhancer-binding protein）遺伝子解析が臨床ベースで利用可能であり、10%弱の症例で見られる微小欠失を検出する。Mutation scanningも臨床ベースで利用可能であるが、その検出率は不明である。他のタイプの分子遺伝学的検査は研究レベルであり、35%の症例の変異を検出する。

遺伝カウンセリング

RSTSは常染色体優性遺伝形式をとる。ほとんどの症例で両親は非罹患である。両親が罹患していない場合の経験的な再発リスクは0.1%以下である。FISH解析による出生前診断は可能である

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診断

臨床診断 顔面頭蓋所見 小頭症、眼瞼裂斜下、鼻翼より下方に伸びた鼻柱（鼻中隔の下端）を伴った鷲鼻、高口蓋はRSTSに特徴的である。Grimacing smile（しかめつらをして笑うこと）も見られる。上顎切歯の永久歯にはしばしば距錘咬頭が見られる。

その他の所見：母指趾は幅広く、しばしば角張っている。末節骨も幅広く見えることがある。基節骨も異常な形態をしていることがある。手足のレントゲン写真は、異常であるが必ずしもRSTSに特異的ではない。男児ではほとんど全例に停留睾丸を認める。尿路奇形がしばしば見られる。さまざまなタイプの先天性心疾患がRSTS患者の約1/3に見られる。

成長：胎児期における成長はしばしば正常であるが、生後数ヶ月において急激に成長障害をきたす（体重、身長、頭囲ともに）。肥満も小児期あるいは思春期に見られ、通常成人例も低身長である。

精神遅滞：IQスコアの平均は36〜51であるが、発達予後は患者によってさまざまである。

検査

染色体解析：通常の分染法において染色体構造異常が時折見られる。Hennekam、Stevensらの総説（1990）によれば、RSTSの11例において染色体異常が見出されたが、決まった傾向は見出せなかった。16p13.3による切断が疑われている。主な報告例は以下のとおりである。

1. de novoの相互転座　　 t(2;16)(p13.3;p13.3)

t(7;16)(q34;p13.3)

t(2;16)(q36.3;p13.3)

2. de novoの腕間逆位　　 inv(16)(p13.3;q13)

分子遺伝学的検査

遺伝子：CREBBPはRSTSとの関連が示された唯一の遺伝子である。

検査の適応

• 確定診断
• 出生前診断
  

分子遺伝学的検査（臨床的ベース）

• FISH解析：150kbのCREBBP遺伝子をカバーする5つのコスミド（RT100、RT102、RT191、RT203、RT166）をプロ−ブに用いたFISH解析が臨床ベースで利用可能である。報告例をまとめると、RSTSの10%弱で微小欠失が見出される（1〜5のコスミドを用いた報告では10%弱[38/391]、全コスミドセットでは9%弱[8/89]）。理想的には、5つのコスミドをすべて用いるべきである。
• 変異スキャン：検出率は不明である。

分子遺伝学的検査（研究レベル）

直接DNA解析：ノザンブロット、サザンブロット、ダイレクトシ−ケンスを用いることにより、RSTS患者におけるCREBBP遺伝子変異検出率は35％にまで上昇する。20例を解析したBatschらの研究では、2例が微小欠失、1例が148bp欠失、2例が同じナンセンス変異、2例がスプライス変異、1例がミスセンス変異であった。ミスセンス変異を持つ患者は典型的な顔貌および指所見を呈するが、低身長、小頭症、および精神遅滞を伴わなかった。

表1：Rubinstein-Taybi Syndromeにおける分子遺伝学的検査

検査法	検出できる変異	変異検出率	利用可能度
FISH	微小決失	〜10%	臨床利用可能
変異スキャン	シーケンス異常	不明	臨床利用可能
直接DNA	変異	35%	研究ベース

本遺伝子に関連した疾患

CREBBP遺伝子に関わる体細胞転座t(8;16)(p11;p11.3)は急性骨髄性白血病と関連する。

臨床像

　特徴的な顔貌と手足の所見により生後間もなく気づかれることが多い。乳児早期には呼吸困難、摂食障害（哺乳困難）、体重増加不良、反復性感染、便秘などが問題となる。

• 眼：斜視、屈折異常、眼瞼下垂、鼻涙管閉塞、白内障、コロボーマ、眼振、緑内障、角膜異常が見られる。ERG上、網膜機能不全が高頻度に見られたとの報告がある。
• 心臓：約1/3にさまざまな先天性心疾患を合併する。
• 腎：腎奇形の頻度は高い。男児のほとんど全例で停留睾丸を有する。
• 骨格系：膝蓋骨脱臼、関節弛緩、脊柱彎曲、Legg-Perthes病、slipped capital femoral epiphysisが見られる。
• 睡眠時無呼吸：閉塞性無呼吸はしばしば考慮すべき問題となる。これは、狭い口蓋、小顎、筋緊張低下、肥満、喉頭壁が閉鎖（collapse）しやすいことによって生じるのかもしれない。
• 皮膚：ほんのわずかな外傷でもケロイドを生じることがある。
• 歯：歯の密生、不正咬合、距錘咬頭（永久歯の上顎切歯）が見られる。
• 腫瘍：髄膜腫、毛質性上皮腫、横紋筋肉腫、クロム親和性細胞腫、白血病などの腫瘍を合併したとの報告がある。

＜遺伝子型と臨床型の関連＞

　16番染色体短腕の欠失の有無と臨床症状との関連は明らかでない。しかし、Hennekamらは、欠失例では小頭症、母趾の部分重複、母指趾の角張りを呈する頻度が高いことを見出した。精神機能には相違が見られなかった。Bartshらは欠失例ではより重症化することを示唆した。

＜頻度＞

　出生時有病率は1/100,000 − 1/125,000 であることがオランダの調査により報告されている。RSTSと報告されている例の大多数は白色人種であるが、黒人やアジア人例もある。非白色人種において頻度が低いのか、他の要因によるものなのかは確かめられていない。

鑑別診断

　特徴的顔貌および手足の異常からRSTSの診断は容易であることが多いが、鑑別すべき疾患には以下のものが含まれる。

幅広く屈曲した母指趾

• 頭蓋骨癒合症(Pfeiffer症候群、Apert症候群などFGFR-related craniosynostosis syndromes)
• Saethre-Chotzen症候群
• Greig cephalopolysyndactyly 症候群

頭蓋早期癒合症の有無、顔貌上の相違により鑑別しうる。

幅広い母指趾

• 短指症D型

顔貌

・Floating-Harbor症候群

RSTS類似の顔貌と四肢異常を持ち、正常知能の母と2児例が報告されている。

臨床的マネジメント

＜診断時点で推奨される評価＞

• 運動能力（粗大、微細）、言語能力、認知能、職業適性能力など多面的な発達評価。
• RSTS児専用の標準成長曲線に基づく成長の評価。
• 心エコー検査、循環器専門医による心疾患（構造異常）の評価。
• 眼科的検査。
• ABRによる聴力評価。
• 歯科口腔外科学的評価。
• 腎エコー検査。
• 必要に応じ胃食道逆流の評価。
• 便秘の評価。
• 骨格系（母指趾、関節、脊椎）の評価。
• いびき、特別な就寝姿勢、夜間覚醒、日中傾眠などの症状があれば、閉塞性睡眠時無呼吸の評価。

＜治療法＞

• 早期教育プログラム、特殊教育、発達障害児に対応した職能訓練。
• 屈折異常、斜視、緑内障、白内障などの合併症があれば眼科的治療。
• 聴覚障害があればその治療。
• 先天性心疾患があればその治療。
• 胃食道逆流および便秘に対する積極的治療。
• 顕著に角張った母趾・重複拇指に対する外科的治療。
• 睡眠時無呼吸があればその治療。
• 行動異常の専門家、心理士への紹介、必要に応じては薬物療法を視野に入れた行動管理。
• サポ−トグル−プ、その他機関の紹介。

＜追跡調査＞

• 成長の慎重な評価。
• 視覚、聴覚の定期的フォローアップ。
• 1年に1度は聴力検査、中耳炎を反復していれば頻度を上げて。
• 心、腎奇形のフォローアップ。
• 定期的な歯科口腔外科的フォローアップ。

＜避けるべき薬物・環境＞

　喉頭壁が閉鎖（collapse）しやすいため、気管内挿管が難しいことがある。必要な場合には、小児の複雑な気道問題に慣れた麻酔科医が全身麻酔をかけるべきである。これらの問題のため、RSTS患児に対しては、早めに挿管し、抜管を焦らないことが必要である。

遺伝カウンセリング

「遺伝カウンセリングは個人や家族に対して遺伝性疾患の本質、遺伝、健康上の影響などの情報を提供し、彼らが医療上あるいは個人的な決断を下すのを援助するプロセスである。以下の項目では遺伝的なリスク評価や家族の遺伝学的状況を明らかにするための家族歴の評価、遺伝子検査について論じる。この項は個々の当事者が直面しうる個人的あるいは文化的な問題に言及しようと意図するものではないし、遺伝専門家へのコンサルトの代用となるものでもない。」

遺伝形式

　常染色体優性遺伝である。

家族のリスク

発端者の両親

• ほとんどの症例において発端者の両親は罹患していない。
• 症状がなければ、発端者の両親は検査の適応とならない。

発端者の同胞

• 同胞の罹患リスクは発端者の両親の遺伝的状態による。
• 発端者の両親が臨床的に罹患していなければ、同胞の経験的再発リスクは0.1%以下である。
• 両親に罹患児に見られるCREBBP遺伝子微小欠失が見られない場合、罹患児のCREBBP遺伝子変異はde novoであると推定され、同胞への再発リスクは性腺モザイクの可能性による。
• 性腺モザイクによる発症は報告されていないが、ありうることである。

発端者の子ども

　RSTS患者から子どもが生まれることは稀であるが、理論的罹患率は５０％である。

他の家族メンバー

　発端者家族の罹患リスクは一般人の罹患リスクより増加することはない。ほとんどのRSTS患児の親は罹患していないからである。

出生前診断

　FISH解析を用いた出生前診断が可能である。羊水穿刺による胎児細胞の染色体検査では妊娠15〜18週に、絨毛採取による検査では妊娠10〜12週に行われる。家系内罹患者においてFISH解析で変異が検出された場合に可能である。

　RSTSの分子遺伝学的検査を出生前診断目的に行っている施設はGeneTest上にはない。しかし、臨床ベースあるいは研究レベルの検査によって、遺伝子変異が罹患者で見出されている例では、出生前検査は可能であろう。

分子遺伝学