FGFR関連頭蓋骨縫合早期癒合症概説
(FGFR-Related Craniosynostosis Syndromes)
[Acrocephalosyndactyly. Includes: FGFR1-Related Craniosynostosis (Pfeiffer Syndrome type 1, 2, and 3),FGFR2-Related Craniosynostosis (Apert Syndrome; Beare-Stevenson Syndrome; Crouzon Syndrome; FGFR2-Related Isolated Coronal Synostosis; Jackson-Weiss Syndrome; Pfeiffer Syndrome Type 1, 2, and 3), FGFR3-Related Craniosynostosis, (Crouzon Syndrome with Acanthosis Nigricans, FGFR3-Related Isolated Coronal Synostosis, Muenke Syndrome)]
Gene Review著者: Nathaniel H Robin, MD Marni J Falk, MD
日本語訳者: 池田英敏，松阪康弘，坂本博昭（大阪市立総合医療センター小児脳神経外科)
Gene Review 最終更新日: 2006.1.9. 日本語訳最終更新日: 2006.12.22.
原文 FGFR-Related Craniosynostosis Syndromes
要約
疾患の特徴
FGFR関連の頭蓋骨縫合早期癒合症の範疇にある8つの疾患は．Pfeiffer症候群，Apert症候群，Crouzon症候群，Beare-Stevenson症候群，FGFR2関連の非症候群性＊冠状縫合早期癒合症，Jackson-Weiss症候群，黒色表皮症を伴ったCrouzon症候群，Muenke症候群（FGFR3関連の非症候群性冠状縫合早期癒合症）である．Muenke症候群およびFGFR2関連の非症候群性冠状縫合早期癒合症をのぞいて，その他の疾患では全て両側冠状縫合早期癒合またはクローバーリーフ頭蓋，特異な顔貌，手足のさまざまな変化を呈する．；Muenke症候群とFGFR2関連の非症候群性冠状縫合早期癒合症では一側もしくは両側の冠状縫合早期癒合の特徴を示す．
診断･検査
Muenke症候群（FGFR3関連の非症候群性冠状縫合早期癒合症）の診断は病因となるFGFR3遺伝子の変異を特定することによる．FGFR2関連の非症候群性冠状縫合早期癒合症の診断は病因となるFGFR2遺伝子の変異を特定することによる．その他6つのFGFR関連の頭蓋骨縫合早期癒合症は臨床所見によって診断される； しかし，診断が疑わしい症例においてFGFR1，FGFR2，FGFR3遺伝子の分子遺伝学的検査によって診断を確定される．
遺伝カウンセリング
FGFR関連の頭蓋骨縫合早期癒合症は常染色体優性遺伝の遺伝形式を示す．患者は50%の割合で変異遺伝子を子ども一人一人に引き継ぐ．出生前の検査は可能である．しかし，診断価値が低いためその施行は限られる．
（訳者注：＊「isolated」には適当な日本語訳がないため，isoltaed craniosynostosisをsyndromic craniosynostosisに相対する疾患としてnon-syndromic craniosynostosisと同義と見なして，「isolated」を「非症候群性」と訳した）診断
臨床診断
8つのFGFR関連の頭蓋骨縫合早期癒合症のうち６つの疾患の診断は，両側の冠状縫合癒合もしくはクローバー葉頭蓋，特徴的な顔貌，手足のさまざまな所見に基づいている；診断が疑わしい症例においてFGFR1，FGFR2もしくはFGFR3遺伝子の分子遺伝学的検査が有効な補助診断となることがある．分子遺伝学的検査はMuenke症候群とFGFR2関連の非症候群性冠状縫合癒合症の2疾患においては診断を確定するために必要である．Muenke症候群の患者は一側の冠状縫合早期癒合，または頭蓋骨縫合早期癒合症を伴わない巨脳症を示す；診断は病因となるFGFR3遺伝子の変異の特定による．FGFR2関連の非症候群性冠状縫合早期癒合症は一側もしくは両側の冠状縫合早期癒合のみを特徴とする；診断は病因となるFGFR2遺伝子の変異の特定による．
頭蓋骨縫合早期癒合症の診断，病的縫合の診断は通常臨床所見に基づいており，頭部X線撮影や頭部CTで確定できる．
FGFR関連の頭蓋骨縫合早期癒合症を伴う臨床型は，これらの疾患群の遺伝子に関する情報が発見されるよるずっと以前に臨床的に明確に示されている（表１）
表１.FGFR関連の頭蓋骨縫合早期癒合症の臨床所見 ．
| 母指 | 手 | 母趾 | 足 | |
|---|---|---|---|---|
| Muenke症候群 | 正常 | 手根骨の癒合 | 幅広 | 足根骨の 癒合 |
| Crouzon症候群 | 正常 | 正常 | 正常 | 正常 |
| 黒色表皮症を伴ったCrouzon症候群 | 正常 | 正常 | 正常 | 正常 |
| Jackson-Weiss症候群 | 正常 | さまざま | 幅広で内側に屈曲 | 足根骨の 異常 |
| Apert症候群 | 時に指に癒合 | 骨性合指症 | 時に趾に癒合 | 骨性合指症 |
| Pfeiffer症候群 | 幅広で内側に屈曲 | さまざまな短指症 | 幅広で内側に屈曲 | さまざまな短指症 |
| Beare-Stevenson症候群 | 正常 | 正常 | 正常 | 正常 |
| FGFR2関連の非症候群性冠状縫合早期癒合症 | 正常 | 正常 | 正常 | 正常 |
分子遺伝学的検査
遺伝子
FGFR1，FGFR2，FGFR3遺伝子の変異がFGFR関連の頭蓋骨縫合早期癒合症を引き起こす．
表2. FGFR関連の頭蓋骨縫合早期癒合症の分子レベルから見た基礎的事項
| 疾患名 | FGFR1の変異による疾患の発生率（%） | FGFR2の変異による疾患の発生率（%） | FGFR3の変異による疾患の発生率（%） |
|---|---|---|---|
| Muenke症候群 | 100% | ||
| Crouzon症候群 | 100% | ||
| 黒色表皮症を伴ったCrouzon症候群 | 100% | ||
| Jackson-Weiss症候群 | 100% | ||
| Apert症候群 | 100% | ||
| Pfeiffer症候群 1型 | 5% | 95% | |
| Pfeiffer症候群 2型 | 100% | ||
| Pfeiffer症候群 3型 | 100% | ||
| Beare-Stevenson症候群 | <100% | ||
| FGFR2関連の非症候群性冠状縫合早期癒合症 | 100% |
分子遺伝学的検査：臨床的利用
- 診断的検査
- 確定診断のための検査
- 出生前診断
分子遺伝学的検査：臨床的検査法
配列分析 FGFR1，FGFR2，FGFR3遺伝子の塩基配列の分析はApert症候群，FGFR関連の非症候群性頭蓋骨縫合早期癒合症（FGFR2関連の非症候群性冠状縫合早期癒合症およびMurnke症候群）の診断に高い感度を持っている．その他の疾患に対しては，分子遺伝学的検査の診断的な感度は低く，臨床診断が疑わしい例の診断を確定するための第一選択の検査として用いる．分子遺伝学的検査は一側冠状縫合の早期癒合症より両側冠状縫合の早期癒合症の方がより有効である．
表3ではこれらの疾患の分子遺伝学的検査をまとめた．
表3. 分子遺伝学的検査
| 疾患 | 検査法 | 検出される変異 | 検出される変異の頻度 1 | 検査の有効性 |
|---|---|---|---|---|
| Pfeiffer症候群 (１型) | 塩基配列の分析 | FGFR1の配列の変化 | 67% | 臨床レベル |
| Apert症候群 | FGFR2の配列の変化 | >98% | 臨床レベル |
|
| Beare-Stevenson症候群 | ||||
| Crouzon症候群 | >50% | |||
| FGFR2関連の非症候群性冠状縫合早期癒合症 | 100% | |||
| Jackson-Weiss症候群 | 不明 | |||
| Pfeiffer 症候群 (すべての型) |
67% | |||
| 黒色表皮症を伴ったCrouzon 症候群 | FGFR3の配列の変化2 | 100% | 臨床レベル |
|
| FGFR3関連の非症候群性冠状縫合早期癒合症 | FGFR3の配列の変化 | |||
| Muenke症候群 | 特定の変異の分析 | FGFR3の変異3 |
- 数値は感度（臨床型をもった真の患者が陽性となる確率）を示す．検査の陽性的中率（検査陽性者が真の患者である可能性）に類似するデータはない．
- 黒色表皮症を伴ったCrouzon症候群の変異は通常A391Eである．
- この疾患においてFGFR3の変異P252Rの特定は必須であり，それによってこの疾患は定義づけられている．
発端者の検査手順
- 黒色表皮症を伴ったCrouzon症候群の患者は通常FGFR3遺伝子の変異A391Eによって起こる；それゆえ， Crouzon症候群を呈する低年齢の小児例に黒色表皮症の所見があれば，FGFR2遺伝子の変異を検査する前にFGFR3遺伝子のA391Eの変異の検査を速やかに行うべきである．Crouzon症候群の特徴を持つ例で後鼻孔閉鎖症や水頭症を伴えば，黒色表皮症が顕在化する前でも黒色表皮症を伴ったCrouzon症候群を疑ってその診断を進めるべきである．さらに，狭小化したsacrosciatic notch，高さの低い椎体，上位腰椎から尾側での椎弓根間の距離が正常の増加が認められないこと，幅広く短い中手骨や基節骨など，わずかな骨の変化はこの診断の手がかりとなる．
- もしCrouzon症候群の特徴を持つ患者で1歳までに（黒色表皮症が出現する前に）検査を行うなら，FGFR2とFGFR3遺伝子の変異を同時に検査するのがよい．
- 黒色表皮症のないCrouzon症候群を呈する患者で，2歳以降にFGFR3遺伝子A391Eの変異の検査を行うことはでは有効な診断結果を得ることは少ない．
- 頭蓋骨縫合早期癒合症の遺伝子検査をより効率的に行うアルゴリズムでは，繰り返す変異において一連の配列分析を最初に行い，次いで特定の遺伝子の配列分析を行う．
遺伝学的に関連する疾患
FGFR3遺伝子の変異によって発生する臨床的な疾患は軟骨無形成症，軟骨低形成症，致死性異形成症がある．
注）:FGFR3遺伝子の変異ではMuenke症候群と軟骨低形成症を合併した2例報告されている．2例とも認知機能は正常であるが，側頭葉てんかんを早期に発症し，両側性の側頭葉内側の発育不全を伴っている．
臨床像
自然経過
FGFR関連の頭蓋骨縫合早期癒合症にみられる頭蓋の形態異常は通常新生児期に気づかれる；時に出生前に超音波検査で見つかったり，幼児期になるまで気付かれないことがある．頭蓋骨は縫合線とは垂直な方向に成長するため，縫合線の早期癒合は癒合した縫合線と垂直な面での成長の停止をきたし，縫合線と平行な面での成長を続ける．頭蓋は左右非対称となり，その形態はどの縫合線が閉じたかによって特徴的である．冠状縫合早期癒合症では塔状短頭蓋を示し，時にクローバー葉頭蓋（Kleeblatschadel），もしくは「塔状」の頭蓋を示す．クローバー葉頭蓋は通常冠状縫合，人字縫合，前頭縫合，矢状縫合の早期癒合により起こる3つの葉のように分かれた頭蓋の変形で，開存している大泉門や頭頂孔の部分から脳が突出する．
全てのFGFR関連の頭蓋骨縫合早期癒合症（Muenke症候群，FGFR2関連の非症候群性冠状縫合早期癒合症を除く）で顔面の形態の特徴として認められるのは，両眼隔距症，眼球の突出を伴う中顔面の低形成，小さなくちばし状の鼻，下顎の前方への突出である．高口蓋はしばしば見られる；口蓋裂がごくまれに認められる．感音性難聴や斜視を含む視覚の障害と同様に，後鼻孔の狭窄もしくは閉塞が見られることがある．クローバー葉頭蓋は中顔面の低形成，下方に傾いた眼裂，極端な眼球突出を伴う；さらに発達遅滞や精神遅滞，水頭症，難聴，視力障害はよくみられる．
中顔面の低形成もしくは合併する後鼻孔の閉塞や狭窄により上気道が閉塞されるために，生後2，3ヵ月以内に呼吸障害が発生することがある．重篤な場合は生命を脅かすような呼吸不全，もしくは栄養摂取不良のため成長障害をきたすことがある．いずれの場合もしばしば気管切開が必要となる．非交通性の水頭症は早期に診断，治療されなければ，神経障害を来たしたり死亡につながるもう一つの合併症である．頭蓋内圧亢進の発生頻度はCrouzon症候群で最も高い．医学的な全ての合併症が適切に治療されても，このような疾患に罹患した例では精神発達障害や神経学的障害を呈す例がある．精神発達遅滞が最も発生しやすいのはApert症候群である．一般的には，重大な障害のリスクはある特有な症候群によるというよりは，個々の症例の先天性の病変の重症度による．
各々のFGFR関連の頭蓋骨縫合早期癒合症の特徴的な臨床像を以下に要約する．
Muenke症候群
臨床型ではPfeiffer症候群，Jackson-Weiss症候群，Saethre-Chotzen症候群に共通点が見られる．疾患を引き起こす遺伝子変異を持っていても臨床上明らかな病変を持たず，この疾患を持った子どもが生まれた後に臨床像，放射線学的診断，分子遺伝学的評価によってのみ診断される例がある．
- 知能：正常
- 頭蓋・顔面：さまざま．一側もしくは両側の冠状縫合早期癒合症，もしくは巨脳症，中等度から高度の中顔面の低形成；両眼隔離症
- 四肢：さまざま．手根骨や足根骨の癒合があれば診断に有用であるが，常に存在するわけではない．短指症，手根骨の分離異常，円錐状の骨端が発生することがある．
Crouzon症候群
- 知能：正常
- 頭蓋・顔面：高度の眼球突出，外斜視，下顎突出
- 四肢：正常（放射線検査にて中手骨，指節骨の比率が小さいことがある）
- その他：進行性の水頭症（30%），しばしば小脳扁桃ヘルニアを伴う
黒色表皮症を伴ったCrouzon症候群
- 知能：正常
- 頭蓋・顔面：高度の眼球突出，外斜視，下顎突出
- 四肢：正常（放射線検査にて中手骨，指節骨の比率が小さいことがある）．
- 皮膚： Crouzon症候群の例の5%には黒色表皮症（皮膚のしわの部分に色素性の変化を伴う）を持ち，黒色表皮症を伴ったCrouzon症候群と呼ばれる．黒色表皮症は新生児期に認められたり，後に遅れて出現してもよい．
Jackson-Weiss症候群
- 知能：正常
- 頭蓋・顔面：下顎の突出
- 四肢：手は正常であるが，幅が広く正中から内側に曲がった母趾を認める；短い第一中足骨，踵骨と立方骨の癒合，足根の形成異常
Apert症候群
- 知能：さまざまな程度の発達遅滞，精神遅滞（50%）がみられ，これは頭蓋形成術の時期に関連があると考えられる．
- 頭蓋・顔面：塔状短頭蓋，中等度から高度の中顔面の低形成．
- 四肢：手指と足趾に軟部組織性もしくは骨性合指症（ミトングローブ型）；しばしば短い四肢根部，肘の強直
- その他：頚椎の癒合（68%）（通常第5-6頚椎）；水頭症（2%）；しばしば内蔵の先天性病変を伴う．
Pfeiffer症候群
Pfeiffer症候群は臨床所見より3型に分類される．2型，3型 は1型より頻度が高い．
Pfeiffer症候群1型
- 知能：通常正常
- 頭蓋・顔面：中等度から高度の中顔面の低形成
- 四肢：幅が広く，正中から内側に曲がった母指と大きな母趾を認める；さまざまな程度の短肢症．一家族において足のみに異常が認められたという報告がある．
- その他：難聴，水頭症が認められることがある．全体として2型，3型より良好な予後である．
Pfeiffer症候群2型
- 知能：発達遅滞，精神遅滞が多い
- 頭蓋・顔面：クローバー葉頭蓋，高度の眼球突出．（しばしば眼瞼を閉じることができない）
- 四肢：幅が広く，正中から内側に曲がった母指，大きな母趾；肘や膝関節の強直；さまざまな程度の短肢症を認める．
- その他：後鼻孔の狭窄や閉塞，喉頭気管の病変；水頭症；痙攣，早期に死亡する危険性が高い．
Pfeiffer症候群3型
- 知能：発達遅滞，精神遅滞が多い
- 頭蓋・顔面：塔状短頭蓋，高度の眼球突出を認める（しばしば眼瞼を閉じることができない）
- 四肢：幅が広く，正中から内側に曲がった母指，大きな母趾を認める；肘や膝関節の強直；さまざまな程度の短肢症を認める．
- その他：後鼻孔の狭窄や閉塞，喉頭気管の奇形；水頭症；痙攣，早期に死亡する危険性が高い
Beare-Stevenson Cutis Gyrata
- 知能：全例に精神遅滞を認める．
- 頭蓋・顔面：中等度から高度の中顔面の低形成；耳，乳歯の異常
- 四肢：正常；皺の寄った手掌，足底
- 皮膚：出生時からの幅の広い脳回状の皮膚と黒色表皮症，これらは通常生下時より明らかである；skin tag，突出した臍の断端，副乳
- 性器：二分した陰嚢，突出した口唇の縫線，皺のある大陰唇
- その他：幽門狭窄；肛門の前方偏位
FGFR2関連の非症候群性冠状縫合早期癒合症
- 知能：正常
- 頭蓋・顔面：一側性の冠状縫合早期癒合
- 四肢：正常
遺伝子型と臨床型の関連
FGFR2遺伝子の同一の変異を持つ患者でも幅広い臨床型を呈する．FGFR2やFGFR3遺伝子の変異では，同じ家族内においてさえ両側性もしくは一側性の冠状縫合早期癒合症のどちらでも発生する．47名の一側の冠状縫合早期癒合症（これは前斜頭蓋を起こす）の研究で，非対称的な短頭蓋や両眼隔離はFGFR2やFGFR3もしくはTWIST遺伝子の変異と強い関連性が示された．
遺伝型と臨床型の特異な関連を示すものとして，黒色表皮症を伴ったCrouzon症候群の患者におけるFGFR3遺伝子のA391Eの変異がある．黒色表皮症のないCrouzon症候群ではFGFR3遺伝子に変異は認めることはない．
浸透率
Crouzon症候群，Jackson-Weiss症候群，Apert症候群，Pfeiffer症候群は100％の浸透率をもつ．FGFR関連の冠状縫合早期癒合症では通常低い浸透率をもった常染色体優性遺伝を呈する．
病名
Muenke症候群を示す言葉として，アデレード型頭蓋骨縫合早期癒合症という言葉は使用しない．
頻度
頭蓋骨縫合早期癒合症の全種類では2000-2500の出生に1例の割合である．冠状縫合早期癒合症は男児で16000の出生に１例，女児では8000出生に1例の頻度である．FGFR遺伝子の変異の関与が全体のどれくらいかは明らかではない．Crouzon症候群は100,000の出生に1.6例，Apert症候群は100,000出生に1例，Pfeiffer症候群では100,000の出生に1例の頻度である．
鑑別診断
原発性の頭蓋骨縫合早期癒合症は二次性のものと区別する必要がある．原発性の頭蓋骨縫合早期癒合症では，FGFR関連の頭蓋骨縫合早期癒合症のように，縫合部での生物学的な異常により縫合の早期の癒合が起こる．二次性の頭蓋骨縫合早期癒合症では縫合部の生物学的活動は正常であるが，異常な外的因子が早期の縫合の癒合を起こす．脳の成長が十分ではない小児では，すべての頭蓋縫合が癒合し頭蓋は対称性で小頭蓋を呈する．子宮内もしくは乳児期の異常な頭部の位置により異常な頭蓋の形（斜頭蓋）が発生することもある；このような頭蓋の形態の異常は頭部の位置を適切にすればしばしば改善されるが，時に頭蓋骨縫合早期癒合症を呈することがある．
原発性の頭蓋骨縫合早期癒合症の例において，どの縫合が異常であるか，そしてそれはほかに合併病変を持たない非症候群性の頭蓋骨縫合早期癒合症とするか，ある症候群性のものに伴う症状であるのかを診断することは重要である．
- 人字縫合もしくは矢状縫合の早期癒合症の例では，手や足の異常を認めたとしてもFGFR関連の頭蓋骨縫合早期癒合症（例えば，Philadelphia型の頭蓋骨縫合早期癒合症における矢状縫合早期癒合症と手や足の皮膚合指症）とは異なったほかの疾患を考えるべきである．
- 三角頭蓋の原因となる前頭縫合早期癒合症は通常非症候群性に見られるが，他の縫合病変を含む進行性でより複雑な疾患の一部に認められることもある．それゆえ，非症候群性の三角頭蓋の例にFGFRの分子遺伝学的検査を行うことは正当化されないが，他の頭蓋顔面の先天性の病変を有する三角頭蓋の例においては検査を考慮する．
非症候群性（isolated）の頭蓋骨縫合早期癒合症（すなわち他の先天性の病変を伴わない頭蓋骨縫合早期癒合症）は頭蓋骨縫合早期癒合症の大半を占める．家族性の非症候群性の頭蓋骨縫合早期癒合症はほとんど見られないが，そのような例では通常浸透率の低い常染色体優性遺伝を呈し，同胞に再発するリスクはどの縫合が病的かによる．
- 明らかな非症候群性の冠状縫合早期癒合症の例において病因となるFGFR3遺伝子変異の発生率は不明である．37名の非症候群性の冠状縫合早期癒合症のうち4人でFGFR3遺伝子の変異を認め，さらにその4人のうち3人に父親のFGFR3遺伝子の変異を認めたという報告がある．
- 最近47名の一側の冠状縫合早期癒合症のうち8名で遺伝子変異が認められたとする報告がある．そのうち2名はFGFR2遺伝子の変異，3名はFGFR3遺伝子の変異，残りの3名はTWIST遺伝子の変異であった．したがって，一側もしくは両側性の冠状縫合早期癒合症の全ての例に対してFGFR2，FGFR3遺伝子の変異を検査することは妥当と思われる．特に非対称性の短頭蓋もしくは両眼隔離を伴えば遺伝子検査を行ってよいと思われる．
症候群性（syndromic）の頭蓋骨縫合早期癒合症 頭蓋骨縫合早期癒合症は150を越える遺伝子異常で認められている．さらに以下のようなものも考慮に入れるべきである．
- Saethre-Chotzen症候群 古典的なSaethre-Chotzen症候群では冠状縫合早期癒合（一側または両側），顔面の非対称（特に一側の冠状縫合早期癒合の例），眼瞼下垂，耳の外表的特徴（突出した脚のある小さな耳翼）を特徴とする．手指の2～3本の合指症はさまざまに認められる．軽度から中等度の発達遅滞や精神遅滞が報告されているが，知能が正常である例が多い．Saethre-Chotzen症候群では頻度は低いが低身長，頭頂孔，橈骨尺骨の癒合，口蓋裂，上顎低形成，両眼隔離，外反母趾，先天性心奇形を認める．Saethre-Chotzen症候群の診断は基本的には臨床所見からなされる．TWIST１遺伝子の変異が原因となる．遺伝形態は常染色体優生遺伝である．
- Boston型頭蓋骨縫合早期癒合症 現在までに一家系から19名の患者が報告され，4つの大きな臨床型がある．
1型 前頭部，眼窩の陥凹（8名）
2型 前頭部の突出（2名）
3型 冠状縫合早期癒合による塔状短頭蓋（7名）
4型 クローバー葉頭蓋（2名）
第一中足骨の短縮が認められる．頭痛，痙攣，近視そして視野欠損が出現することがある．大切なことは，疾患原因となる遺伝子変異を持つ患者の中には症状のない例もある．MSX2遺伝子の変異が原因である．遺伝形式は低い浸透率で種々の発現形式を持つ常染色体優性遺伝である．この疾患はきわめてまれである；WilkieとMavrogiannisは，主な原因となる他の遺伝子の変異を認めなかった原因不明の頭蓋骨縫合早期癒合211名でMSX2の変異は1例も認めなかったとしている．
- Antley-Bixler症候群（菱形頭蓋trapezoidocephaly－多縫合癒合症）はステロールの生合成の障害によって引き起こされる．この疾患の症状には，冠状縫合や人字縫合の早期癒合，前頭部の突出を伴う短頭蓋，眼球突出，眼裂の下方偏移，高度の鼻梁の陥凹（後鼻孔の狭窄や閉塞は伴う場合と伴わない場合がある），低位で突出した耳介がある．四肢の特徴では，橈骨尺骨の癒合，尺骨の内側への弯曲，大腿骨の弯曲，細長い手足，近位指節間関節の拘縮，骨折そして進行した骨年齢がある．先天的な心疾患，腎奇形，女性器の異常を持つものがある．チトクロームP450リダクターゼ（POR）をコードする遺伝子の変異に原因がある．常染色体劣性遺伝の遺伝形式を持つ．
- Baller-Gerold症候群では橈骨欠損を伴う頭蓋骨縫合早期癒合症を呈する．早期癒合を起こすのは通常冠状縫合であるが，複数の縫合に起こることもある．橈骨欠損は一方が欠損し，もう一方が低形成と非対称のこともある．母指が欠損することもあり，尺骨は通常短く曲がっている．手根骨や中手骨が欠損することもある．両眼隔離，内眼角贅皮，突出した鼻梁，正中の毛細血管腫，泌尿生殖器の奇形，精神発育遅滞を伴うことも時にある．この疾患が疑われた数名の患者でTWIST遺伝子の変異が同定され，この疾患はSaethre-Chotzen症候群が異質性に（heterogeneous）に発症したためではないかという疑問が生じるが，常染色体劣性遺伝の遺伝形式を持つと考えられている．
- Carpenter症候群（尖頭多合指症Ⅱ型）は足の脛側の多趾症を伴う頭蓋骨縫合早期癒合症である．短頭蓋，合指症，手の中節骨の欠損または低形成を伴う．さまざまな精神遅滞を呈する．原因遺伝子は不明で，常染色体劣性の遺伝形式を持つ．
- Craniofacial症候群は冠状縫合早期癒合および前頭鼻骨部の形成異常を特徴とする．特徴として，重度の両眼隔離，幅の広い2つに分かれた鼻，非対称性の前頭部の突出，低い後頭部の毛髪線，前頭部の富士額，時に口蓋裂，口唇裂，翼状頚，なで肩，鎖骨の異常，そして高位の肩甲骨を認める．縦方向に裂けた爪がしばしば見られ，皮膚のみの合指症も時に存在し，指や母指は末端で曲がり，時に低形成のこともある．多くの患児において知能は正常である．男性より女性のほうが多く報告されているが，女性のほうが重篤な症状を呈する．EFNB1遺伝子の変異が原因である．X染色体優性遺伝の遺伝形式を持つ．
- Greig cephalopolysyndactyly 主な特徴としては前頭部の隆起を伴う高い額，巨頭症，両眼隔離，幅広い鼻根部，手の多趾症（しばしば尺骨側），下肢の母指の合趾症がある．GLI3遺伝子の変異による．遺伝形式は常染色体優性遺伝である．
- Opitz C症候群は三角頭蓋を伴う多くの形成異常を呈する症候群である．原因遺伝子は不明である．多くは常染色体劣性遺伝の遺伝形式を持つと思われる．
- Philadelphia型頭蓋骨縫合早期癒合症 特徴は手足の皮膚の合指症を伴う矢状縫合早期癒合症であり，一つの大きな家系で同定されている．原因遺伝子は不明である．常染色体優性遺伝の遺伝形式を持つ．
- Shprintzen-Goldberg症候群はマルファン症候群様（くも指とヘルニア）の特徴を持つ頭蓋骨縫合早期癒合である．fibrillin-1遺伝子の変異によって起こることがある．
臨床的マネジメント
最初の診断時における評価
- 脳のCT，MRIによる水頭症の評価
- 上気道閉塞の評価
- 眼球突出による角膜障害の評価
- 脊椎の先天性疾患に対する脊椎単純X線像による評価
病変に対する治療
- FGFR関連の頭蓋骨縫合早期癒合症を持つ小児例では，大きな小児医療センターと提携した頭蓋顔面を専門とする多方面の専門家チームによる治療が有用である．専門の診療科として通常は形成外科，脳神経外科，耳鼻咽喉科，歯科，そして聴覚・言語，発達の専門家小児科，医療ソーシャルワーカー，遺伝内科が必要である．そのような医療チームで，精神的またはその他の問題と同様に身体そして発達についても治療できる．
- 症候群性の頭蓋骨縫合早期癒合症の例では通常段階的な数度の手術治療が必要とされる；その回数や手術方法は個々の症例の必要性に応じて変わってくる．3次元の頭蓋骨CTは手術の計画を立てるのに形態的なマッピングとして有用である．症候群性の頭蓋骨縫合早期癒合症では一生のうちに12回かそれ以上もの手術が必要となる例もある．手術により美容上完璧な矯正は決してできないが，多くの例で改善が可能である．これらの手術で必要とされる頭蓋冠の骨は健丈な人の頭蓋骨に比べ，もろく，薄く，弱いことが証明されている．
- 非症候群性の頭蓋骨縫合早期癒合症の例では最初の手術が6ヵ月から1歳の期間で行われるのに比べ，症候群性の頭蓋骨縫合早期癒合症ではしばしば3ヵ月という早期に最初の手術を行う．手術は頭蓋冠を拡大させるため，front-orbital advancement（前頭眼窩部の前方への拡大）と共に両側の頭蓋骨切除を行う．この手術は15-18ヵ月までに硬膜が骨で覆われていない部分が残るため，18ヵ月までに行われる必要がある．2317例の頭蓋骨縫合早期癒合症の治療の経験より，美容的にも機能的にも早期の手術がよいとされ，これにより乳児期での手術の危険性が上昇することは全くない．
- 頭蓋顔面骨，四肢の長管骨の骨延長法distraction osteogenesisは患者によってはより低侵襲な治療法の１つとしてあげてもよい．さらに，骨延長法による治療はそれを覆う軟部組織も同時に広げることができる．下顎，中顔面，頭蓋骨の骨延長に用いる器具は埋め込み型や吸収性の素材を使用する傾向にある；サイトカインを投与すれば骨形成に必要な時間はより短くなるかもしれない．骨延長法による治療法の有効性，適合性は各々の病変において評価する必要がある．
- 症例によっては，水頭症，上気道閉塞，角膜の露出による角膜障害といった合併症のため，頭蓋形成術もしくはfront-orbital advancement（前頭眼窩部の前方への拡大）をより早期に行う必要があったり，水頭症に対して脳室腹腔短絡術，気管切開，眼瞼縫合などの他の治療が必要となる場合がある．
- 一連の頭蓋顔面の手術を行う時期は各々の治療結果による．顔面骨の成長が止まる前に顔面骨に対して行われた手術は通常結果が悪く，追加の手術が必要となる．
- Apert症候群の患者では前頭部の形態矯正のため繰り返して手術する頻度が最も高い．
- 先天性の脊椎奇形を伴う例では，側弯症と脊髄損傷を起こす可能性があり，診断がつき次第この点に注意を払う必要がある．
- 四肢の骨奇形は発育過程のもので，その構造は決して正常の形をとることはないので，四肢の病変を外科的に治療することは通常不可能である．
・Apert症候群に見られるミトン型の合指症の中には，指の外科的な分離術ではしばしば機能的な改善はほとんどみられない．
・Pfeiffer症候群2型，3型で見られる肘の硬直は，肘の角度を直すことにより機能的な改善を望めることがある．例えば，重度の場合では両側の拘縮した肘はほとんど同時角度であるため，手を口に持っていくことや，排尿排便の後の処理を行うことがしばしば出来ない；各々の角度を変えることにより，一方の手は口に持っていくことができ，他方の手は排尿排便の後の処理を行うことが出来るようになれば機能的な改善を望める．
二次病変の予防
頭蓋骨縫合早期癒合症に関連した頭蓋顔面の病変に対する最初の治療は外科的な再建である．早期に治療を行うことにより，水頭症，認知障害など二次的な合併症のリスクを減らせる．リスクのある親族の検査
すべての患者において症状の出現が明らかではないため，発症の可能性のある親族は臨床的，放射線診断の基準にそって検査を受けるべきである．原因遺伝子の変異が発端者において判明すれば，遺伝子検査によって親族がこの疾患かどうかの評価に役に立つ．この検査で軽症の親族においても早期の診断や治療で有利となることがある．
研究中の治療法
疾患や病態の広範囲の臨床研究の情報を得るにはClinicalTrial.govを参照のこと．遺伝カウンセリング
「遺伝カウンセリングは個人や家族に対して遺伝性疾患の本質，遺伝，健康上の影響などの情報を提供し，彼らが医療上あるいは個人的な決断を下すのを援助するプロセスである．以下の項目では遺伝的なリスク評価や家族の遺伝学的状況を明らかにするための家族歴の評価，遺伝子検査について論じる．この項は個々の当事者が直面しうる個人的あるいは文化的な問題に言及しようと意図するものではないし，遺伝専門家へのコンサルトの代用となるものでもない．」
遺伝形式
FGFR関連の頭蓋骨縫合早期癒合症は常染色体優性遺伝の遺伝形式をとる．
患者家族のリスク
発端者の両親
- FGFR関連の頭蓋骨縫合早期癒合症の例では，この疾患に罹患した親を持たり，明らかに新生突然変異の結果として発生した変異遺伝子を持ってもよい．
- 遺伝子の明らかな新生突然変異を持つ発端者の両親に対しては，臨床診断，放射線学的診断そして分子遺伝学的な評価が推奨される．
- Muenke症候群，Crouzon症候群，Pfeiffer症候群そしてJackson-Weiss症候群に見られるかもしれないより軽い発現型においては，罹患した親からの変異遺伝子を引き継ぐことが多い；その一方，最も重症な場合では新たな遺伝子変異のことが多い．
- Pfeiffer症候群3型やBeare-Stevenson症候群の全例，そして一例をのぞいたPfeiffer症候群2型の全例は，新たな遺伝子変異による．
- 父親の年齢（高齢）はCrouzon症候群とApert症候群，Pfeiffer症候群，Bear-Stevenson症候群，そしてMuenke症候群の新たな遺伝子変異に関連があることが臨床的に示されている．父親の年齢が新たな遺伝子変異に与える影響はApert症候群において分子レベルで実証されている．FGFR遺伝子変異はその変異が発生するspermatagoial細胞に選択的に働くため，FGFR遺伝子変異は男性の生殖細胞で増強されるという説がある．
- 通常FGFR関連で非症候群性の一側性冠状縫合早期癒合症は常染色体優性遺伝の遺伝形式を持ち，浸透率は低い．
発端者の同胞
- 発端者の同胞のリスクは両親の遺伝学的状況による．
- 片方の親が罹患していたり，疾患の原因となる遺伝子変異を持っていれば50%のリスクがある．
- 疾患の原因となる変異が両親のいずれかのDNAで検出されなかった場合，発端者の同胞のリスクは低くなる．しかし，生殖細胞のモザイクが存在する可能性があるため，一般の人に比べるとリスクは高い．
発端者の子
罹患した患者は疾患の原因となる遺伝子変異を50%の確率で子供一人一人に遺伝する．
発端者の他の家族
発端者の他の家族へのリスクは発端者の両親の状態による．両親が発症していたり，原因となる変異を持っていた場合は，他の家族もリスクがある．遺伝カウンセリングに関連した問題
各々の症候群は通常患者の家族内に発症する；例えば，親がPfeiffer症候群の臨床症状を呈していれば，その子供はCrouzon症候群，Jackson-Weiss症候群，Apert症候群よりもむしろPfeiffer症候群である可能性が50%である．しかし，その家族内の患者の臨床型がさまざまに異なっている例もまれながら存在する；Pfeiffer症候群を示唆する所見を持つ家族がおり，一方で他の家族はJackson-Weiss症候群，Crouzon症候群を示唆する所見を持つことがある．
明らかに新生突然変異による家族 発端者の両親が罹患していない場合は，父親が異なる場合や明らかにされていない養子縁組など，医学的要因以外の原因も考えられる．
DNAバンキング DNAバンクは主に白血球から調整したDNAを将来に使用できるように保存しておくものである．検査法や遺伝子，変異あるいは疾患に対するわれわれの理解が進歩するであろうという理由で，患者のDNAバンキングは考慮すべきである．特に現在用いられている分子遺伝学的検査の感度が100%でないような疾患では重要である．出生前診断
高リスク妊娠
50%のリスクのある妊娠における出生前診断は，通常妊娠15~18週に行われる羊水穿刺より得られる胎児の細胞，もしくは妊娠10-12週に行われる絨毛膜の採取（CVS）から抽出されたDNAを解析することによって可能である．発症した家族の疾患の原因となる対立遺伝子（allele）は出生前検査を行う前に同定できる．
注意：妊娠週数は最終月経初日もしくは超音波検査から計算される．
低リスク妊娠
超音波検査による頭蓋変形といった頭蓋骨縫合早期癒合症のリスクを前もって指摘されていない場合には，出生前検査は困難である．FGFR1，FGFR2，FGFR3遺伝子の変異を検査することは可能であるが，その有効性は低い．さらに，これらの遺伝子のひとつに変異が見つかったからといって，予後の判定にはつながらないと思われ，予後判定は臨床所見から行う（例えば，クローバー葉頭蓋の予後評価は手足の特徴や遺伝子レベルの欠損にもかかわらず難しい）．超音波検査でこの疾患を疑う所見を，さらに詳しく描出するために三次元超音波検査や三次元CTが有効となる症例もある．更新履歴：
- Gene Review著者: Nathaniel H Robin, MD Marni J Falk, MD
日本語訳者: 池田英敏，松阪康弘，坂本博昭（大阪市立総合医療センター小児脳神経外科)
Gene Review 最終更新日: 2006.1.9. 日本語訳最終更新日: 2006.12.22.[in presnet}