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CADASIL
(皮質下梗塞と白質脳症をともなう常染色体優性遺伝性脳動脈症)

[Synonyms: Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy]

GeneReview著者: Saskia AJ Lesnik Oberstein, MD, PhD; Elles MJ Boon, PhD; Gisela M Terwindt, MD, PhD
日本語訳者: 大塚洋子（ボランティア翻訳者）、櫻井晃洋（札幌医科大学医学部遺伝医学）
GeneReview最終更新日: 2015.3.15.　日本語訳最終更新日: 2015.3.22.

原文　CADASIL

要約

疾患の特徴

皮質下梗塞および白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症（CADASIL: Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy）に特徴的な病歴には、成人中期発症の反復性脳虚血発作、認知症に進行する認知機能障害、前兆のある片頭痛、気分障害、アパシーのほか、神経画像検査により検出されるびまん性大脳白質病変および皮質下梗塞がある。

診断･検査　

95%を超える患者にNOTCH3遺伝子の変異が認められる。NOTCH3遺伝子は、CADASILを引き起こすことが知られている唯一の遺伝子である。CADASILの病理学的特徴は、細動脈中膜で観察される電子密度の高い顆粒状物質と動脈壁のNOTCH3染色性の増強にある。これらは皮膚生検組織で確認できる。

臨床的マネジメント　

症状の治療:　CADASILには有効性の証明された治療法はない。抗血小板療法がたびたび行われるが、CADASILに対する有効性は証明されていない。片頭痛は、症状発生の頻度に応じて対症的にも予防的にも治療を行うべきである。高血圧、糖尿病あるいは高コレステロール血症が併存する場合も治療すべきである。患者とその家族を対象として、実用的支援、情緒的支援、およびカウンセリングを含めた支持療法の提供が望まれる。

回避すべき薬剤や治療法:　血管造影検査および抗凝固薬は脳血管発作を惹起する可能性がある。喫煙により脳卒中の危険性が高まる。血栓溶解療法（静脈内血栓溶解療法）は脳出血の危険性を高めるものと推測されるため、禁忌である。

遺伝カウンセリング　

CADASILは常染色体優性形式で遺伝する。ほとんどの症例で患者の一方の親が罹患しており、新生変異はまれと考えられる。患者の子はいずれも、50%の確率で変異を受け継ぎ本疾患の徴候を現す。家系内の病原性変異が同定されていれば、リスクの高い妊娠に対する出生前診断や着床前診断が技術的には可能である。ただし、典型例において成人期の発症となる疾患では、出生前診断の希望はまれである。

診断

臨床診断

CADASILには広く認められた診断基準はない。CADASILの診断スクリーニングがPesciniらによって提唱されている。

CADASILを示唆する所見

以下の所見を呈する場合にはCADASILを疑うべきである．

CADASILの臨床症状は家系によって異なり、しかも同一家系内の患者の症状も一様ではない。本疾患は、皮質下虚血性イベント、認知機能障害、前兆のある片頭痛、気分障害、およびアパシーの5つの症状を特徴とする。

脳画像検査：病変の進行に伴い画像上の異常所見があらわれる。

家族歴　常染色体優性遺伝形式にのっとった家族歴があることは診断の補助になるが，家族はしばしば誤った診断がなされているので，必須ではない．CADASILの臨床像は同一家系内でも個人差が大きいことに注意を要する．

診断の確定

ADASILの診断はNOTCH3遺伝子の病原性変異の確認（表１），もしくは遺伝学的検査結果が不確定の場合は，皮膚生検標本における特徴的な電顕所見および免疫染色所見の証明によってなされる．

分子遺伝学的検査はNOTCH3遺伝子のエクソン2－24およびイントロン－エクソン境界のシークエンス解析と，これで変異が見つからない場合の重複/欠失解析を含む．

注：CADASIL罹患者で，NOTCH3病的変異のホモ接合が報告されている．ホモ接合体の臨床像もCADASILのそれに合致する．

表1. CADASILの分子遺伝子的検査

遺伝子1 検査方法 本法で検出可能な変異の検出率
NOTCH3 シークエンス解析２ 推定値>95%３
欠失/重複解析４ 不明５
  1. 染色体座位とタンパク名のデータは、（原文の）Table A "CADASIL: Genes and Databases"に掲載されている。アレル多型については、（原文の）"Molecular Genetics"の項を参照のこと。
  2. シークエンス解析で検出される多型は，良性，おそらく良性，意義不明，おそらく病的，病的，に分類される．病的多型（変異）には，小欠失/挿入，ミスセンス変異，ナンセンス変異，スプライス変異が含まれる．通常、エクソン単位の欠失/重複や遺伝子全領域の欠失/重複は検出されない。シークエンス解析の結果を解釈する際に検討すべき事項については、GeneReviewsのAppendix "Interpretation of Sequence Analysis Results"を参照のこと．
  3. 上皮細胞成長因子（EGF）様反復配列（原文の"Molecular Genetics"の項を参照）をコードするすべてのエクソン（エクソン2～23*2）をシークエンス解析し、かつ厳しい組み入れ基準を適用した場合の推定値
  4. ゲノムDNAのコーディング領域および隣接するイントロン領域のシークエンス解析では容易に検出できない、欠失/重複の同定を目的として行われる。この検査では、NOTCH3遺伝子/染色体分節を対象に含む、定量PCR法、ロングレンジPCR法、多重連鎖反応依存性プローブ増幅法（MLPA: multiplex ligation-dependent probe amplification）、染色体マイクロアレイ解析（CMA: chromosomal microarray analysis）といったさまざまな手法が使用される。
  5. Ruttenら(2013)．

皮膚生検　皮膚生検などにより得られた小径の細動脈の超微細構造解析により診断を確定できる。電子顕微鏡下で、血管中膜の平滑筋細胞周辺に特徴的なオスミウム好性顆粒状物質（GOM: Granular Osmiophilic Material）が認められる。この病変はCADASILに特異性高く出現する。ただし、報告される感度には幅がある。

抗NOTCH3抗体による生検皮膚の免疫染色では、血管壁にNOTCH3の染色を認める。

熟練した（神経）病理医による電子顕微鏡と免疫染色双方の評価により，CADASILの確定診断が可能である．

遺伝的に関連のある疾患

外側髄膜瘤症候群患者（Lehman症候群）で，NOTCH3遺伝子エクソン33（タンパクの細胞内領域のPESTドメインをコードする）の切断変異が報告されている．この変異はNOTCH3シグナル伝達系の機能獲得を介して作用すると考えられ，CADASILで認められるNOTCH３変異とは別個のものである．

常染色体優性新生児筋線維腫症でNOTCH3遺伝子エクソン25の変異(c.4556T>C, p.Leu1519Pro)が報告されている．

NOTCH3シグナル伝達経路は腫瘍発生に関与する（原文の"Molecular Genetics"の項を参照）。

臨床像

自然経過

CADASILは微小血管障害の一病態であり、主として脳を障害する。CADASILの臨床症状、発症年齢、進行経過はさまざまである。

皮質下虚血性イベント　一過性脳虚血発作（TIA: transient ischemic attack）と脳卒中はもっとも高頻度に生じ、症候性患者の約85%にみられる。小血管病変に関連する脳卒中は明らかに当疾患の主症状と考えられる。

虚血性エピソードの平均初発年齢はおおよそ45-50歳であるが，20歳代から70歳代にわたる。

虚血性エピソードは、定型例では古典的ラクナ症候群（純粋運動性不全片麻痺、失調性不全片麻痺、一側の手の巧緻運動障害・構音障害、純粋感覚性障害、感覚運動障害を特徴的な症状とする）として現れる。しかし、この他の病型をとるラクナ症候群（脳幹、大脳半球に発生）も観察される。虚血性エピソードは多くの場合反復性であり、歩行障害、尿失禁、仮性球麻痺を伴う重度の障害につながる。

大血管の支配領域を巻き込む脳卒中が時折報告される。このような症例は、病因の異なる他疾患が偶然、CADASIL患者で観察された可能性がある。

認知機能障害および認知症　認知機能障害は2番目に合併頻度の高い症状であり、早い例では35歳から始まる．患者の約75%は認知症を発症し，しばしばアパシーを伴う。

認知障害のパターンは初期には遂行機能の障害（遂行速度およびエラーモニタリング），流暢な言語の障害，想起障害が特徴的である．認知機能障害は興味関心の対象が狭まりを伴う。大半の症例で認知機能は緩徐かつ段階的に低下する。Amberlaらの研究（2004年）によれば、NOTCH3遺伝子に変異を持つ脳卒中発症前の患者で作業記憶と遂行機能の低下が観察されており、認知機能の低下は、症候性の虚血エピソード発生以前に潜行性に始まる可能性があると推測される。

片頭痛　片頭痛はCADASIL患者の約35%にみられる。平均26-29歳で初回発作を生じる。片頭痛を合併する患者の頻度は5％から77％と報告により差がある．片頭痛を有する患者の90%は前兆を経験する。CADASILの家系のなかには、諸症状のうち前兆のある片頭痛がもっとも顕著に表れる家系がある。遷延型前兆、脳底型前兆、または片麻痺性前兆を伴ったり、錯乱、発熱、髄膜炎、または昏睡を生じたりする非典型的な発作もみられる。

精神障害　CADASILのコホート研究の多くで，患者の約1/3に精神障害が認められている．その頻度は報告により差がある．イタリア人患者23例の小規模な調査ではうつの生涯発症リスクは74％であった．一方中国人のコホートでは，精神障害は7％に認められるにすぎなかった．

精神障害の内容は人格変化から重度の抑うつにわたる。これらの障害が一次性または反応性のいずれであるかについては現時点では解明されていない。ただし、精神医学上の問題を生じたCADASIL患者についての記述は以前からみられる。 可逆性急性脳症　一部の患者で急性脳症発症の報告がある。錯乱、頭痛、発熱、痙攣、および昏睡を伴い、死亡に至る症例も時折みられる。

てんかん　CADASIL患者の10%に中年期にてんかんがみられ，通常脳卒中にともなう二次的なものである。 妊娠　妊娠期から産褥期（とりわけ産褥期、つまり出産以降子宮が妊娠前の大きさに戻るまでの期間）においては、前兆のある片頭痛を生じるリスクが高まる旨ことが示唆されている。前兆のある片頭痛の症状は、一過性脳虚血の症状と混同されることがある。

その他

遺伝型と表現型との関連

遺伝型と表現型の相関性について記述した研究はいくつかあるが、遺伝型を基にCADASIL患者の表現型を予測することはできない。発症年齢、疾患の重症度、および進行経過は、一家系内においてさえ大幅に異なることがある。

ホモ接合性変異を有するCADASIL症例が報告されている。NOTCH3遺伝子変異のホモ接合体患者の表現型は、CADASILの疾患スペクトラムの基準を満たす。

浸透率

当疾患の浸透率はおそらく100%と考えられるが、発症年齢、臨床症状の重症度、および疾患の進行に関連する発現は一様でない。

病名

過去の文献には"hereditary multi-infarct dementia（遺伝性多発脳梗塞性痴呆）"、"chronic familial vascular encephalopathy（慢性家族性血管性脳症）"、および"familial subcortical dementia（家族性皮質下性痴呆）"の病歴を持つ家系の記述がみられる。これらはCADASIL症例の初期の報告にほかならない。

頻度

CADASILと診断されていない患者が多いと推測されるため，本症の正確な頻度は不明である．多数の小規模な，あるいは国におけるCADASIL患者の登録データに基づき、罹患者頻度は少なくとも成人100,000人当たり2-4人と推定されている。

CADASIL関連情報の大半は欧州で発表されたものであるが、当疾患はすべての大陸で観察されている。 フィンランドおよびイタリアのマルシェ地域のCADASIL患者に創始者効果を認めたとの報告がある。

鑑別診断

本稿で扱われる疾患に対する遺伝学的検査の実施可能性に関する最新情報は，GeneTests Laboratory Directoryを参照のこと.―編集者注.

CADASILの鑑別診断には以下を含む．

この三者は、臨床的特徴とMRI画像の異常がCADASILに類似する場合がある．したがって鑑別には側頭極のMRI所見，視神経や脊髄病変の欠如，脳脊髄液の電気泳動にてオリゴクローナルバンドが検出されないこと，高血圧の所見がないことが重要な所見となる．

このほか、下記遺伝性疾患の診断を除外する必要がある。

これらの疾患は、関連する臨床徴候、MRI画像、遺伝形式、および適切な臨床検査によりCADASILとの鑑別が可能である。 若年者が前兆のある片頭痛を発症しており、しかもMRI検査にて複数の白質病変が検出された場合は、CADASILへの罹患を疑う必要もある。

臨床医への注:　個々の患者に適した本疾患の'simultaneous consult（並行診断）'については SimulConsult® のサイトを参照して頂きたい。SimulConsult® は、患者の所見を基に鑑別診断を提供する対話型診断支援ソフトウェアツールである（利用には登録または施設からのアクセスが必要）。

臨床的マネジメント

初回の診察後の評価

CADASILと診断された患者の疾患の広がり・程度を確定するために、以下の方法による評価が推奨されている。

遺伝専門医とのコンサルテーション 精神医学的コンサルテーションを考慮すべきである．

症状に対する治療

CADASILには有効性の証明された治療法はない。抗血小板療法がたびたび行われるが、CADASILに対する有効性は証明されていない。

片頭痛は、症状発生の頻度に応じて対症的にも予防的にも治療を行う必要がある。片頭痛発作の治療薬としてトリプタンは麦角誘導体よりも好ましい可能性があるが、トリプタンと麦角誘導体を避けるべきとする説には証拠がない。

高血圧、糖尿病、および高コレステロール血症が併存する場合は治療すべきである。 実際的支援、情緒的支援、およびカウンセリングなどの，患者とその家族を対象とした支持療法を実施することが適切である。 del Rio-Espinolaらにより、CADASIL患者に対する医学的管理の方法について新たな考察が加えられた。

一次病変の予防

CADASILの脳卒中や血管性認知障害に対する予防法はない。 片頭痛発作は、対症的および予防的に，標準的治療法にのっとって対処する。

経過観察 CADASILに対する国際的に標準化されたサーベイランスガイドラインは存在しない．いくつかの国では，たとえばフランス健康局によるCADASIL医療ガイドラインのように，ガイドラインを作成し，公開している．

診断時から，CADASILについての経験が豊富な神経内科医による毎年のフォローアップが推奨される． うつや他の精神的症状が認められた時は神経精神科医への紹介が推奨される． 必要に応じて，リハビリ科医師，理学療法士，心理士などの専門職への紹介も行う．

CADASIL患者の診療の間隔は患者の重症度や症状の種類，患者の希望や医療担当者の判断による．

回避すべき薬剤や治療法

血管造影検査および抗凝血剤は脳血管発作を惹起する危険性があるため、CADASILの患者への使用は禁忌である。 喫煙により脳卒中の危険性が高まるため、CADASILの患者は喫煙を避けるべきである。 血栓溶解療法（静脈内血栓溶解療法）は脳出血の危険性を高めるものと推測されるため、禁忌である[専門医の意見]。

リスクのある血縁者の評価

遺伝カウンセリングを予定してリスクのある血縁者を検査する際の問題については、後述の「遺伝カウンセリング」の項を参照のこと。 妊娠期の管理 臨床診療から得られた知見に基づく限り、CADASILに罹患した子宮内または娩出中の胎児、娩出後の新生児に合併症が生じるリスクが高まるとの根拠はない（正式な研究は実施されていない）。

NOTCH3遺伝子に変異を持つ女性患者は、妊娠中、分娩中、および分娩直後（産褥期）に神経学的イベントを生じるリスクが高まるとの記述がみられる（後ろ向き研究の結果であることに注意が必要）。筆者らの経験では、大多数のCADASILの女性患者は、妊娠および分娩の際に合併症を経験することはないが、一過性の神経学的イベントの発生がときおり報告される（その多くは片頭痛の前兆として矛盾しない症状を呈する）[Lesnik Oberstein、臨床的観察から得た未発表の情報]。

研究中の治療法

アセタゾラマイドの片頭痛に対する効果について小規模の観察研究が行われ，有効性が示唆された．アセタゾラマイドは脳血流にも有益な効果があったとする症例報告がある．アセタゾラマイドはCADASILに対してルーチンには投与されない． さまざまな疾患や病態についての臨床試験情報についてはClinicalTrials.govを検索すること．

その他

横断研究と縦断研究の結果、血圧の高いCADASIL患者は疾患の進行が比較的早いことが示唆された。ただし、降圧剤による治療が疾患の進行速度に及ぼす効果については、対照群を設定した研究のデータが提示されていない。 脳神経科医は一般に、脳卒中症例の経験に基づき、サリチル酸系薬剤を処方することが多い。しかし、CADASIL患者の脳卒中の予防を目的としたこの処方の有効性については研究がない。

遺伝カウンセリング

「遺伝カウンセリングは個人や家族に対して遺伝性疾患の本質，遺伝，健康上の影響などの情報を提供し，彼らが医療上あるいは個人的な決断を下すのを援助するプロセスである．以下の項目では遺伝的なリスク評価や家族の遺伝学的状況を明らかにするための家族歴の評価，遺伝子検査について論じる．この項は個々の当事者が直面しうる個人的あるいは文化的な問題に言及しようと意図するものではないし，遺伝専門家へのコンサルトの代用となるものでもない．」

遺伝形式

CADASILは、常染色体優性形式で遺伝する。

患者家族のリスク

発端者の両親

注:　CADASILと診断された患者の大多数は罹患した親を持つ。しかし、血縁者に罹患の認識がない、未発症の親の早期死亡、親の遅発性発症といった理由で家族歴が陰性であるかのように見えることがある。

発端者の同胞　

発端者の子

その他の血縁者

遺伝カウンセリングに関連した問題

リスクのある無症状成人血縁者の検査は、上述「分子遺伝学的検査」の項に示した検査技術により実施可能である。このような検査には、無症状の患者の発症時期、重症度、症状のタイプ、進行速度を予測する観点からの有用性はない

CADASILの発症リスクを持ちながらも未発症の血縁者が非特異的で曖昧な徴候を示す場合、この血縁者を対象としたルーチン検査は予測的検査であり診断検査とはならない。リスクのある血縁者の検査に際しては、事前に家系内の発症者の検査を実施し分子遺伝学的な診断を確定しておく必要がある。

発症前遺伝子検査に際しては、ハンチントン病を対象として公表されたガイドラインに準拠することが望ましい。

リスクのある無症状成人血縁者は、挙児、経済的問題、キャリアプランに関連する個人的な意思決定を目的として発症前検査を希望することがある。

この他にも、文字通り「知る必要」があるとする場合など、さまざまな動機が考えられる。通例、リスクのある成人血縁者の発症前検査を実施する際には検査前面接が行われ、検査を希望する動機、被検者のCADASIL関連知識、検査結果（陽性または陰性）が及ぼし得る影響を評価する。

発症前診断を希望する成人血縁者は、自らが遭遇するであろう健康、寿命、身体障害保険の保障、雇用・教育差別、家族や社会との関わりの変化等の問題についてカウンセリングを受けるべきである。さらには、被験者本人の検査結果から推測される他の血縁者のリスク状態についても考慮すべきである。インフォームドコンセントを遵守し、記録は機密下に保管する必要がある。検査結果が陽性の場合には、長期にわたる経過観察と評価の態勢を整える必要が生じる。

リスクのある18歳未満の無症状者の検査　治療法のない成人発症型疾患のリスクを持つ18歳未満の無症状者に対しては発症前検査を行うべきでない。この点に関してはコンセンサスが得られている。主たる理由は、相応の利益をもたらさずに未成年者から自律的決定権を奪うことにある。この他には、検査結果が原因で家庭内に葛藤が生じ不健全な影響が及ぶ可能性、将来、障害者の烙印を押され差別を受ける恐れ、遺伝学的情報を原因とする不安などが懸念される。

CADASILの確定診断を受けた患者を擁する家系においては、症状のある者は、年齢にかかわらず必ず遺伝学的検査を受ける必要がある。 詳細は以下の文献を参照のこと。

家族計画

DNAバンキングとは、将来の使用に備えてDNA（一般には白血球より抽出）を貯蔵しておくことをいう。今後、検査技術の改良や遺伝子とその変異や疾患の研究の進展が見込まれるため、患者のDNAの貯蔵は検討に値する。

出生前診断

リスクが高い妊娠に対して出生前診断を実施することができる。絨毛膜絨毛サンプリング（CVS）により絨毛細胞を採取するか（妊娠第10～12週頃に実施）、羊水穿刺により胎児細胞を採取したうえで（通例、妊娠第15～18週頃に実施）、これらの細胞から抽出した胎児DNAを解析する。出生前診断を実施する前に、家系内患者の病原性変異が同定されている必要がある。CADASILの出生前診断実施例が報告されている。

注:　胎生週数は、最終正常月経の開始日から数えた月経週で表すか、超音波検査の測定結果を基に割り出す。 CADASILのように、定型例において成人発症となる疾患の場合、出生前検査・診断の要望は多くはない。とりわけ出生前検査が早期診断を目的とせず人工妊娠中絶を念頭に行われる場合には、医療専門家や家族の間で出生前診断に対する見解の違いがあり得る。大方の医療機関は、出生前診断を受けるか否かの決定は両親に委ねられるものと考えるであろうが、こうした問題は議論を交わして然るべきである。

着床前遺伝子診断（PGD: Preimplantation Genetic Diagnosis）は、すでに病原性変異が同定されている家系ならば利用できる可能性がある。

更新履歴

  1. GeneReview著者: Saskia AJ Lesnik Oberstein, MD, PhD; Elles MJ Boon, PhD; Gisela M Terwindt, MD, PhD
    日本語訳者: 大塚洋子（ボランティア翻訳者）、櫻井晃洋（札幌医科大学医学部遺伝医学）
    GeneReview最終更新日: 2015.3.15.　日本語訳最終更新日: 2015.3.22. [in present]

原文　CADASIL

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