アルツハイマー病　概説
(Alzheimer Disease Overview)

Gene Reviews著者: Thomas D Bird
日本語訳者: 丸山康孝(GeneReviews日本語版事務局），櫻井晃洋（札幌医科大学遺伝医学教室）

Gene Reviews 最終更新日: 2018.12.8　日本語訳最終更新日: 2019.5.5

原文:　Alzheimer Disease Overview

要約　

この概説の目的は，アルツハイマー病（AD）とその遺伝的要因および管理に関する臨床医の意識を高めることにある。
この概説の目標は以下の通り。

目標１：　ADの臨床的特徴の記載

目標２：　ADの遺伝要因のレビュー

目標３：　(可能な場合）AD発端者の遺伝的要因の特定とそれに対する評価戦略

目標４：　AD患者の家族メンバーに対する遺伝カウンセリングについて

１．アルツハイマー病の臨床的特徴

アルツハイマー型認知症（AD）は，微細で乏しい記憶障害（しばしば軽度認知機能障害（MCI)と呼ばれる)から始まり，徐々に重症化し，最終的には，認知機能身体機能が損なわれる，という典型的な症状が特徴である。他の一般的な所見には、混乱、判断力の欠如、言語障害、視覚障害、動揺、せん妄を伴う離脱症状、および幻覚が含まれる。時折、発作、パーキンソン病の特徴、筋緊張亢進、ミオクローヌス、失禁、および無言症が起こる。通常、全身衰弱、栄養失調、および肺炎に起因して死亡する。この疾患の典型的な臨床的期間は8年から10年である（1年から25年の範囲）。

すべてのADの約95％は，高齢発症（65歳以上)であり，早発型（60～65歳）は5％である。
アルツハイマー病の確定診断は，臨床神経病理学的評価による。 β-アミロイド斑、ニューロン内神経原線維変化（タウタンパク質を含む）、およびアミロイドプラークの神経病理学的所見は、依然として診断のゴールドスタンダードである。

プラークはβ-アミロイド抗体で陽性を示し、プリオン抗体（プリオン病の診断薬）では陰性になるはずである。
プラークと（神経原線維）変化の数は、認知症のない年齢が一致した対照に見られるものを超えなければならない。これらの変化を定量的に評価するためのガイドラインが存在する [Montine et al 2012].。
レビー小体のα-シヌクレインの凝集は、扁桃体のニューロンにも見いだされる。頻繁にTDP-43タンパク質の蓄積がみられる [James et al 2016, Lemstra et al 2017].

緩徐に進行する認知症の臨床的徴候および大脳皮質萎縮症の神経画像所見に基づくと、ADの臨床診断は、およそ80％～90％は正しい。アミロイドＰＥＴイメージング、ＣＳＦ濃度のアミロイドおよびタウ、ならびに（近い将来には）タウＰＥＴイメージングおよびβアミロイドの血漿濃度などのより高度な研究によって，より高い精度を得ることができるだろう。

アルツハイマー病の鑑別診断　は以下の通り。
うつ病、慢性薬物中毒、慢性CNS感染症、甲状腺疾患、ビタミン欠乏症（特にB12およびチアミン）、CNS血管炎、および正常圧水頭症を含む、治療可能な認知機能低下の形態[Bird＆Miller 2008]。ＣＴおよびＭＲＩは、新生物、正常圧水頭症、および脳血管疾患を含む、これらの他の認知症の原因のいくつかを識別することができる。
前頭側頭型認知症（パーキンソニズム-17を含む前頭側頭型認知症; FTDP-17を含む）、ピック病、パーキンソン病、びまん性レビー小体病（LBD）、クロイツフェルト - ヤコブ病、およびCADASILなどの認知症に関連するその他の変性疾患 [Loy et al 2014, Ferrari et al 2018].

２．アルツハイマー病の原因

Table1
アルツハイマー病の原因

要因	パーセンテージ
高齢発症　家族性¹（年齢＞60～65歳)	15%-25%
若年性発症家族性¹（年齢＜60～65歳)	<2%
ダウン症²	<1%
不明（遺伝的，環境的相互作用を含む）	~75%

AD患者が家族に3人以上
特に，ダウン症候群(トリソミー21）を持つすべての人は，40歳以降にADの神経病理学的な特徴を有する [McCarron et al 2017]。注意深く観察または試験した場合、DSを有する人の半数以上が認知機能低下の臨床的エビデンスを示す。この関連の理由は、アミロイド前駆体タンパク質をコードする第21染色体上のAPPの生涯にわたる過剰発現、およびこの遺伝子に関してトリソミーである人の脳におけるβ-アミロイドを過剰産生と推定される。

家族性アルツハイマー病

全ＡＤの約２５％が家族性であり（すなわち、家族の３人以上がＡＤを有する）、７５％が家族性でない（すなわち、ＡＤの家族歴が知られていない罹患者）。家族性ADと非家族性ADは同じ臨床的および病理学的表現型を有するように思われるので、それらは家族歴および/または分子遺伝学的検査によってのみ区別することができる。

遅発型家族性AD

研究結果は、遅発型AD（年齢> 60-65歳）は複数の感受性遺伝子が関与する可能性のある複雑な疾患であるという概念を支持している [Van Cauwenberghe et al 2016]。

APOE e4対立遺伝子とADとの関連性は重要だが、APOEのジェノタイピングは完全に特異的でも感受性が高いわけでもない。 APOEジェノタイピングは、症状のある個人のADの診断に補助的な役割を果たすもしれないが、現時点では無症候性の個人の予測検査にはほとんど役立たない。Van Cauwenbergheによって概説および要約されているように、遺伝子APOEは、タンパク質APOEの異なるアイソフォームをコードする3つの主要な対立遺伝子変異体 - e2、e3、およびe4 - を有する（ Van Cauwenberghe et al [2016]）。ヘテロ接合状態（APOE e3 / e4）またはホモ接合（APOE e4 / e4）でAPOE e4 アレルが存在すると、早発型および遅発型ADのリスクが高まるが、発症するには十分ではない。ＡＤ罹患者の２０％～６５％がｅ４アレルについてヘテロ接合性またはホモ接合性であるのに対し、一般集団では２０％～２５％程度である。リスク効果は、ヘテロ接合体（APOEe 3 / e 4）では3倍、ホモ接合体（APOE e 4 / e 4）では15倍と推定される。コミュニティベースのサンプルデータでは、APOE4 アレルのヘテロ接合体は75歳までにADを発症する可能性が約10％-20％であるのに対し、APOE4ホモ接合体は約25％ - 35％のリスクであった［Qian et al [2017]］。

AD患者の約42％はAPOEe4 アレルを持っていない。 APOE e4 アレルの欠如は、ADの診断を除外しない。注目すべきことに、APOE e2 アレルは防御効果を有するように思われる[Iacono et al 2015]。

疑われるべき遺伝子

研究では、ＡＤのリスクをわずかに（すなわち、＜２％）増大させる～２０個の遺伝子におけるバリアントを同定した。これらの遺伝子の多くは、脳の発達、細胞骨格の組織化、そして免疫機能に役割を果たしている。これらの感受性遺伝子のバリアントは、アルツハイマー病を引き起こすことが知られている遺伝子のバリアントとは異なり、これらの遺伝子のいずれのバリアントも ADの”原因ではない”。したがって、これらの遺伝子を診断テストに含めるべきではない（評価戦略を参照）。

さらに、これらの遺伝子におけるバリアントの様々な組み合わせが、ＡＤを発症する遺伝的リスク（いわゆる「多遺伝子リスクスコア」）のマーカーとして提案されているが［Desikanら、2017、Tanら、2017、Tostoら、その他］。 2017]、現時点ではこれらのリスクスコアの臨床的有用性は明らかでない。

以下の感受性遺伝子のリストは，Naj et al [2014], Del-Aguila et al [2015], Ridge et al [2016], Van Cauwenberghe et al [2016], and Yokoyama et al [2016]　による総説に基づいている。遺伝子群は，以下の通り。
ABCA7, AKAP9, BIN1, CASS4, CD2AP, CD33, CLU, EPHA1, FERMT2, HLA-DRB5/DRB1, INPP5D, MEF2C, MS4A6A/MS4A4E, PICALM, PLD3, PTK2B, SORL1, TREM2 (see NOTE), and UNC5C.

注：

TREM2 p.Arg47His

このバリアントは、統計的に有意な遅発型ADの危険因子である[Guerreiro et al 2013、Jonsson et al 2013]。ヘテロ接合状態のこのバリアントは一般集団では稀であるが（0.5%～1%）、ＡＤの発生に対して約3.0のオッズ比をもたらす。大家族においては、このバリアントとAPOE e4 アレルとの明らかな相互作用により、遅発型ADのリスクが増大した[Korvatska et al 2015]。

アルツハイマー病のリスクに対する潜在的な機能的寄与に関しては，Table２を参照。

早発型家族性AD

早発型家族性AD（EOFAD）は、通常６５歳より前に家族の複数の構成員に発生するＡＤを指す。認知症の表現型は、遅発型のADの表現型と類似しており、時には長い前駆症状を伴うこともある[Schellenberg＆Montine 2012]。 EOFAD（ Early-Onset Familial AD）の原因となる遺伝子および関連する発症年齢は表３に要約されている。

Table 3.
早発型家族性認知症(EOFAD）

遺伝子¹	EOFADの割合²	発症年齢(yrs)	その他
*APP*	10%-15%	通常40歳台，50歳台，たまに60歳台（60-65歳）³
PSEN1	20%-70%	通常40歳台から50歳台前半（範囲　30歳～60歳台前半） 65歳以降発症はまれ	6～7年にわたる比較的急速な進行が一般的発作、ミオクローヌス、言語障害を伴うことが多い ⁴ アンティオキア・コロンビア⁵およびカリビアンヒスパニック⁶の地域在住者で最初に同定されたバリアント
PSEN2	~5%	40-75歳	平均発症期間：11年浸透率の低下（すなわち、80歳以上の無症候性のヘテロ接合体が報告されている）⁷ ヴォルガドイツ人集団で同定された最初のバリアント
不明	20%-40% ⁸		MAPT、GRN、C9orf72における病的バリアントによって引き起こされるADおよびFTDの臨床症状の重複があるので、EOFADの主要な新しい遺伝子は同定されていない。

AD = Alzheimer disease（アルツハイマー病）; FTD = frontotemporal dementia（前頭側頭型認知症）

遺伝子は，アルファベット順。
Schellenberg & Montine [2012]
Pilotto et al [2013]
Larner [2013], Ryman et al [2014]
Lalli et al [2014]
Lee et al [2014]
Jayadev et al [2010]
PSEN1、PSEN2、またはAPPにおいて既知の病原性多様体を持たない常染色体優性ＦＡＤを有する家系が記載されているので、EOFAD原因となる他の遺伝子における病原性バリアントが同定される可能性が高い。 [Pasanen et al 2018].

３．発端者におけるアルツハイマー病の遺伝学的要因同定に対する評価戦略

アルツハイマー病（AD）の特定の遺伝的原因の確定

予後（このGeneReviewの範囲外）および遺伝カウンセリング（セクション4）の議論に役立つ。
通常、病歴、身体診察、鑑別診断（セクション1を参照）に含まれる疾患を除外するための臨床検査、家族歴、およびゲノム/遺伝学的検査を含む

ADの遺伝学的要因を示唆する2つの重要な指標は，発症年齢（表3)と認知症の家族歴である。

特定の年齢の上限はなく，ADと診断された単一個人の診断では，早期発症になればなるほど遺伝的要因の可能性が高い。50歳台前に発症のADは，70歳台以降発症よりも遺伝的要因への関連性が非常に高い。
早発性認知症の陽性家族歴（3人以上の家族歴がある）がある人は，遺伝的要因の可能性が増加する。

家族歴

3世代の家族歴の聴取は、ADの徴候のある親族および分子遺伝学的検査の結果を含む医療記録の直接の確認による関連所見に注意を払いながら取るべきである。

分子遺伝学的検査のアプローチは，遺伝子標的検査（マルチジーンパネル）および包括的なゲノム検査（エキソーム配列決定またはゲノム配列決定）の組み合わせを含んでいる。標的遺伝子検査では臨床医がどの遺伝子が関与している可能性が高いかを仮説化する必要があるが、ゲノム検査では関係はない。

臨床症状およびＡＤにおける発症年齢の顕著な重複のために、単一遺伝子試験（すなわち、配列分析、続いて遺伝子標的化欠失／重複分析）はめったに有用になることはなく、一般的には推奨されない 。

マルチジーンパネル

APOE（特にe4 アレルの検出および解釈のため）および表3に挙げられている3つすべての遺伝子を含むマルチジーンパネル検査（注を参照）は、最も妥当なコストで病態の遺伝的原因を同定する。一方で，根底にある表現型を説明していない遺伝子における不明確で病的バリアントについては，制限的な同定である。

注：（1）パネルに含まれる遺伝子および各遺伝子に使用される検査の診断感度はラボラトリーごとに異なり、時間を経ると変わっていく可能性がある。（2）一部のマルチジーンパネルには、このGeneReviewで説明されている病態に関連しない遺伝子が含まれている場合がある。（3）ラボラトリーによっては、パネルオプションにラボラトリーデザインのカスタムパネルおよび/または臨床医が指定した遺伝子を含むカスタム表現型に焦点を絞ったエキソーム分析が含まれる場合がある。（４）パネルで使用される方法は、配列分析、欠失／重複分析、および／または他の非配列決定に基づく検査を含み得る。（５）アルツハイマー病感受性遺伝子（表２）は「原因となる」わけではないので、それらはマルチジーンパネルに含まれるべきではない。

注：
いくつかの研究室は「神経変性疾患」のためのマルチジーンパネルを提供している。そのようなパネルに含まれる遺伝子は研究室ごとに大きく異なる可能性があるが、多くの場合、パーキンソン病、FTD、ALS、プリオン関連疾患など、ADの鑑別診断で言及される疾患の原因となることが知られている遺伝子が含まれる。 ADの臨床診断は通常、「確定的」ではなく「可能性」または「可能性」であるため、そのようなマルチジーンパネルを使用することがしばしば合理的である。

多遺伝子パネルが検査目的となった所見の原因を特定できない場合は、包括的なゲノム検査（臨床医がどの遺伝子が関与している可能性があるかを判断する必要はない）を検討することができる。エクソームシークエンシングが最も一般的に使用されている。ゲノム配列決定もまた可能である。エキソーム配列決定が診断的ではない場合、エキソームアレイ（臨床的に利用可能な場合）は、配列分析では検出できない（マルチ）エキソンの欠失または重複を検出すると考えられる。

マルチジーンパネルの紹介はこちらをクリック。さらに臨床家が遺伝学的検査をオーダ－するための詳しい情報はこちらで見つかる。多遺伝子パネルが検査を促した所見の原因を特定できない場合は、包括的なゲノム検査（臨床医がどの遺伝子が関与している可能性があるかを判断する必要はありません）を検討することができる。

エクソームシーケンスが最も一般的に用いられる。ゲノムシーケンスも同時に有効である。もし，エクソームシーケンスで診断できない場合は，エクソームアレイ（臨床的に利用可能な場合）が，シーケンス分析により検出することができない（マルチ）エクソンの欠失，あるいは重複を検出すると考えられる。

包括的なゲノム検査の概要については，こちらをクリック。ゲノム検査をオーダーする臨床家のためのより詳細な情報を見つけたければこちらをクリック。

4．アルツハイマー病患者の家族メンバーに対する遺伝カウンセリング

非家族性アルツハイマー病患者の患者家族のリスク　

後期発症非家族性ADを有する人（例；アルツハイマー病の人個人，家族歴が不明の人）とその家族メンバーに対する遺伝カウンセリングは，経験的で非特異的でなければならない。非家族性ADを有する人の一度近親者は、ADを発症する累積生涯リスクは約15％～39％で，典型的には20～25％とされている [Farrer et al 1989, Silverman et al 1994, Lautenschlager et al 1996]。このリスクは，一般集団のリスク（～27％vs.10.3%）の約2-3倍ある [Cupples et al 2004] 。非家族性AD罹患者の発症年齢の一度近親者のリスクへの影響については意見が一致していない。Silvermanらは非家族性ADを持つ発端者の親戚に対するリスクは、発端者の発症年齢が上がるにつれて減少することを発見した（ Silverman et al [2005]）。

患者家族のリスク　高齢発症家族性アルツハイマー病（LOFAD)

LOFADの遺伝（すなわち家族の3人以上がADを有する）は多因子性であると考えられ、潜在的に複数の感受性遺伝子が関与する[Van Cauwenberghe et al 2016]。 LOFAD患者の一度近親者の、ADを発症する累積生涯リスクは約15％～25％で、一般の人口の約1.5～2倍である。両親がADを有する場合（すなわち、接合型AD）、子供に対するリスクは少なくとも一般集団のリスクの2倍である［Jayadev et al 2008］。

患者家族のリスク　

APP-, PSEN1-, PSEN2関連早発型家族性アルツハイマー病（EOFAD)
APP、PSEN1、またはPSEN2において病的バリアントを有するEOFAD（ADの家族歴が3人以上）は、常染色体優性遺伝性を示す。このセクションでは、既知のEOFADを引き起こすAPP、PSEN1、またはPSEN2の病的バリアントを持つ家族についてのみ言及する。これらの家族をカウンセリングするためのガイドラインが公表されている[Goldman et al 2011]。

発端者の親

APP-, PSEN1-, or PSEN2関連のEOFADと診断される多くの人は，親も同様に罹患していた。

EOFADの発症は通常成人期前半であり、進行は急速であるため、罹患した親は子供の診断時には生存していない。
時折、どちらの親もAD に罹患していないことがあるが、第二度近親者（例えば、叔父、叔母、および／または祖父母）はEOFAD に罹患しているか、罹患していた。この場合は、発端者の親は、不完全（加齢に関連した）浸透に関連した家族性ADを引き起こす病的バリアントのヘテロ接合であると推定される。

EOFADを持つ発端者は，de novo 病的バリアントの結果として発症したかもしれないが，このような報告はない。
EOFADと診断された患者の一部は明らかに家族歴がないが、これは家族の中に疾患を認識できなかったこと、症状の発症前の親の早期死亡、または（年齢に関連した）不完全浸透といった理由が考えられる。したがって、明らかに陰性の家族歴は、適切な臨床評価および/または分子遺伝学的検査が発端者の両親に対して行われていない限り確認されたと見なすことはできない。

発端者の同胞

同胞のリスクは、両親の臨床的/遺伝的状態によって異なる。
発端者の親が罹患していた、および/またはAPP、PSEN1、またはPSEN2に関連したEOFAD病的バリアントについてヘテロ接合であることがわかっている場合、そのバリアントを同胞が持っているリスクは50％である。
臨床的に罹患していない親を持つ発端者の同胞は、親における（年齢に関連した）不完全浸透の可能性があるため、依然としてEOFADのリスクが高いと推定される。

発端者の子

APP-, PSEN1-,PSEN2関連EOFADの発端者の子は，EOFADを引き起こす病的バリアントを受け継ぐ可能性が50％ある。

他の家族メンバー

他の家族メンバーへのリスクは，発端者の親の状況に依存する。親が病的バリアントを持っているなら，その家族メンバーにはリスクがある。

遺伝カウンセリングに関連する問題

APP-, PSEN1-, あるいはPSEN2関連 EOFADの予測検査（例えば，無症候性のリスクのある個人の検査）

もし血縁者の病的バリアントが明らかになっていれば，APP-, PSEN1-, あるいは PSEN2関連 EOFADのリスクある無症候の成人に対する事前検査が可能である。非特異的またはあいまいな症状を呈する無症候性のリスクのある個人の検査は、診断検査ではなく予測検査であることを忘れるべきではない。
そのようなテストの潜在的な結果（限定されるものではないが、社会経済的変化および肯定的なテスト結果を持つ個人に対する長期のフォローアップおよび評価の取り決めの必要性を含む）ならびに予測テストの能力および限界は検査前の遺伝カウンセリングの中で議論されるべきである。

未成年者におけるAPP、PSEN1、またはPSEN2に関連するEOFADの予測検査（すなわち、18歳未満の無症候性のリスクのある個人の検査）

早期治療が疾患の罹患率および死亡率に有益な影響を及ぼさないであろう成人発症状態の危険性がある未成年者にとって、予測的遺伝子検査は、説得力のある便益なしに子供の自律を阻害するため不適当と考えられる。さらに、そのような遺伝情報を得ることが家族内の人間関係に影響を与えたり、将来の差別や烙印付けのリスク，さらにそのような情報が引き起こす不安といった健全でない有害事象を招く可能性についての懸念がある。

EOFADと診断された家族がいる場合は，症状ある個人に対しては年齢に関係なく検査を考慮するべきである。

APOE遺伝型

現時点で，APOE遺伝型による予測テストは，ほとんど役に立たないことが一般に認められている。 APOE e4アレルを1 コピーあるいは 2 コピー持つことは，無症候の個人におけるADの生涯リスクを増大させるが，AD診断には影響しない（例えば， APOE e4アレルを1 コピーあるいは2 コピーを持つが，決してADを発症しない場合もある）。同様に，APOEe4アレルの1コピーあるいは2コピーを持たない個人でも， ADのリスクは除外できない（AD発症の個人の42％は，APOE e4アレルを持たない）。

APOE e4/e4

APOEe4アレルのホモ接合の若い無症候の女性は，一般的な女性集団が10-15％の確率であるのに比べ， 75歳までにADに罹患する確率は40-45％である。
若い無症候の男性では，一般的な男性集団が10-15％の確率であるのに比べ，80歳までにADを発症するリスクが25-30％である。 [Breitner et al 1999, Qian et al 2017, Liu & Caselli 2018].

APOE e3/e4.

APOEe4アレルを持つ無症候のヘテロ接合の人の場合，ADを発症する生涯リスクはより低く(15-25％），発症年齢は遅い（80歳台がピーク）。 [Breitner et al 1999, Neu et al 2017, Qian et al 2017].

アルツハイマー病協会（AFA）の声明およびアルツハイマー病のリスクを決定するための遺伝学的検査に関する医学的、科学的および記憶スクリーニング諮問委員会およびADの予測検査のさらなる議論についてはFrankら[2018]を参照のこと。

更新履歴

Gene Review著者: Thomas D Bird, MD
日本語訳者: 窪田美穂（ボランティア翻訳者），櫻井晃洋（信州大学医学部附属病院遺伝子診療部）
Gene Review 最終更新日: 2010.3.30. 日本語訳最終更新日: 2010.6.12.
Gene Reviews著者: Thomas D Bird
日本語訳者: 丸山康孝(GeneReviews日本語版事務局），櫻井晃洋（札幌医科大学遺伝医学教室）
Gene Reviews 最終更新日: 2018.12.8　日本語訳最終更新日: 2019.5.5 （in present)

原文: Alzheimer Disease Overview

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