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筋強直性ジストロフィー1型
(Myotonic Dystrophy Type 1)

[Synonyms: Steinert’s disease]

GeneReviews著者: Thomas D Bird, MD.
日本語訳者:濱真奈美、（監修）髙橋　正紀（大阪大学大学院　医学系研究科　遺伝カウンセリングコース）

GeneReviews最終更新日: 2021.3.25.　日本語訳最終更新日: 2022.1.20.

原文　Myotonic Dystrophy Type 1

要約

疾患の特徴　

筋強直性ジストロフィー1型(myotonic dystrophy type 1: DM1)は、骨格筋・平滑筋に加え眼、心臓、内分泌系や中枢神経系も冒す多臓器疾患である。臨床症状は軽症から重症まで幅があり多少の重なりはあるものの、軽症型、古典型、先天型の3つに分類される。

診断･検査　

DM1はDMPK遺伝子の非翻訳領域にあるCTGリピートの伸長によって生じる。DM1の診断は、特徴的な筋力低下で本症を疑い、DMPKの分子遺伝学的検査によって確定される。CTGリピート数が34回を超えるものは異常である。分子遺伝学的検査では罹患者のほぼ100％で病的バリアントが検出される。

臨床的マネジメント　

対症療法：
短下肢装具、車いすや他の補助具を利用；罹患した小児への特別教育支援；甲状腺機低下症の治療；疼痛治療；心電図上あるいは臨床的に不整脈がある場合は循環器専門医に紹介；視力低下をきたす場合は白内障手術；男性の性腺機能低下症ではホルモン治療；石灰化上皮腫や基底細胞癌の外科的切除。

二次的な合併症の予防：
手術中の合併症を最小限に抑えるための麻酔導入剤、気道確保、局所麻酔、神経筋遮断薬の選択；心臓ペースメーカーや植込み型除細動器は致死的不整脈を防ぐ可能性がある；身体活動の継続と適切な体重の維持。

定期検査：
年1回の心電図あるいはホルター心電図；年1回の空腹時血糖値、HbA1cの測定；2年毎の眼科検査；栄養状態への注意；睡眠障害のための終夜睡眠ポリグラフ検査。

回避すべき薬剤や環境：
高コレステロール血症治療薬(スタチンなど)は筋痛や筋力低下を引き起こしうる；ベクロニウム；サクシニルコリン、プロポフォールを用いた麻酔、ドキソルビシン；喫煙；肥満；違法薬物の使用；アルコールの過剰摂取。

リスクのある血縁者の検査：
分子遺伝学的検査によるリスクのある血縁者の早期診断は心臓合併症、糖尿病や白内障の早期治療を可能とする。

遺伝カウンセリング　

DM1は常染色体優性遺伝である。罹患者の子供は50％の確率で伸長したアレルを受け継ぐ。病的アレルは配偶子形成過程で伸長しうるため、次世代により長いリピート長が受け継がれ、子の世代では親に比べ発症年齢が低下し、重症化することがある。家系内の罹患者においてDM1の診断が分子遺伝学的検査によって確認されている場合、出生前検査や着床前遺伝学的検査が可能である。

診断

本症を示唆する所見

以下のような症候を呈する成人患者ではDMを疑うべきである。

以下の症候を複数呈する新生児ではDMを疑うべきである。

確定診断

DM1の診断は、分子遺伝学的検査にてDMPK遺伝子にヘテロ接合性病的バリアントを同定された発端者において確定される（表1参照）。

アレルサイズ：アレルサイズの基準範囲は、1999年の第2回国際筋強直性ジストロフィーコンソーシアム（IDMC）によって定められた[International Myotonic Dystrophy Consortium 2000, Moxley & Meola 2008]。検査の技術的基準やガイドラインについては、Prior[2009]およびKamsteeg et al[2012]を参照のこと。

公開されたガイドライン/合意文書を参照のこと。

分子遺伝学的検査

検査方法には以下のようなものがある。

注：

マルチ遺伝子パネルについてはこちらを参照。

遺伝学的検査を依頼する臨床医のためのより詳細な情報はこちらを参照。

表1. DM1で用いられる分子遺伝学的検査法

遺伝子 検査法 方法によって検出可能な病的バリアントを持つ発端者の割合
DMPK 病的バリアントの標的解析 100%

その他の検査

筋電図：成人罹患者では針筋電図によりミオトニー放電と筋原性変化が遠位筋優位にみられる。ミオトニー放電は新生児期には通常みられないが，ミオトニー放電に似た単線維放電の高速発射が見られることがある。

血清CK値：筋力低下のある症例では血清CK値が軽度高値を示すことがあるが、非発症例では正常である

筋生検：筋生検での異常所見として、中心核鎖、輪状線維、sarcoplasmic mass、type 1線維優性と萎縮、線維化、脂肪浸潤、著明な錘内線維増加などがある[Thornton 2014, Turner & Hilton-Jones 2014]。

注：過去にDM1の診断に用いられていた非分子遺伝学的検査は、現在確定診断上の意義は低下しており、DMPKの分子遺伝学的検査でCTGリピートの伸長が確認できず、他の筋疾患が疑われる場合に用いられる。

臨床的特徴

臨床像

DM1は、ほぼすべての臓器に影響を及ぼす可能性のある多臓器疾患である。DM1の臨床症状は軽症から重症まで幅がある。Udd & Krahe [2012]、Thornton [2014]、Turner & Hilton-Jones [2014]には、DM1のあらゆる側面に関する優れた概要が記載されている。臨床症状は多少の重なりはあるものの3つの病型(軽症型、古典型、先天型)に分類され、一般的にCTGリピート数と相関する(表2)。表2における各病型のCTGリピート数には重なりがあり、CTGリピート数は疾患の重症度の予測に使用すべきではない[Moxley & Meola 2008, Wenninger et al 2018]。

表2. 筋強直性ジストロフィー1型の表現型とCTGリピート数の関係

表現型 臨床症状 CTGリピート数1,2 発症年齢 平均死亡年齢
前変異段階 なし 35-49 適用不能 適用不能
軽症型 白内障
軽度筋強直現象 		50-～150 20-70歳 60歳～正常
古典型 筋力低下
筋強直現象
白内障
禿頭
不整脈 		～100-～1000 10-30歳 48-55歳
先天型 幼児期筋トーヌス低下
呼吸不全
知的障害
成人例で見られる典型的症状 		>10003 生下時から10歳 45歳4

Die-Smulders et al [1998], Mathieu et al [1999], International Myotonic Dystrophy Consortium [2000]

  1. CTGリピート数は表現型間で重なりがあることが知られている
  2. 正常のCTGリピート数は5-34回
  3. Redman et al 1993は、リピート数が730から1000の先天型DM1の少数例を報告した
  4. 新生児期死亡例は含まない

軽症型DM1

軽症型DM1は、白内障、軽度の筋強直現象や糖尿病のみを呈することがある。軽症型は生涯活動的な人生を送り、正常かわずかに短くなった寿命を全うする[Arsenault et al 2006]。

古典型DM1

この領域のCTGリピート数は臨床症状と大まかな相関を呈する。CTGリピート数が100から1000の範囲では、通常古典型DM1になり、筋力低下・筋萎縮、筋強直現象、白内障としばしば心伝導障害を呈する。
DM1の発症年齢は古典型では20代から30代（稀に40歳以上になる）である。しかし、古典型DM1は小児期から筋強直現象や眼瞼下垂、弱い眼瞼閉鎖、弱い笑顔、痩せた顔つきなどの典型的な顔貌を呈することがある。

骨格筋：古典型DM1の主な症状は、遠位筋の筋力低下による下垂足/歩行障害と手先の巧緻性が必要な作業の困難さである。特徴的な顔貌は主に顔面筋と上眼瞼挙筋の筋力低下によって生じる。筋強直現象は工具や家庭用品、ドアノブの使用といった生活動作に影響を及ぼすことがある。把握ミオトニーと筋力は筋収縮を反復することで改善することがある(ウォームアップ現象という)[Logigian et al 2005]。ウォームアップ現象により発声も改善することがある[de Swart et al 2004]。筋力低下は進行性だが緩徐であり、罹患期間やCTGリピートの長さと相関している[Bouchard et al 2015]。

　易疲労性が頻繁に見られる[Kalkman et al 2005]。

　骨格筋痛はよくみられる症状であり、特に下肢に多い。

心筋：様々な程度の心臓伝導障害が高頻度に見られる。ある研究では、90%の症例で伝導障害が認められた。心臓伝導障害はDM1の早期死亡の原因として重要であり、突然死と関連することがある。心臓ペースメーカーが適応となることもある。拡張型心筋症も低頻度に認められる［Benhayon et al 2015, Lau et al 2015, Chong-Nguyen et al 2017, Wahbi et al 2017］。DM1における心房細動は脳卒中のリスクの上昇をもたらす［Yoshida et al 2018］。

肺：進行性の肺機能障害が起こり、機械換気が必要になることがある［Thil et al 2017、Boussaïd et al 2018］。

消化管：平滑筋障害により嚥下障害、便秘、偽性腸閉塞、下痢が生じうる［Rönnblom et al 1996, Bellini et al 2006, Glaser et al 2015, Hilbert et al 2017］。
口腔咽頭障害や嚥下障害については、Ercolinら [2013]が研究している。
　胆嚢括約筋の緊張亢進により胆石が生じやすい［Hilbert et al 2017］。
　原因不明の理由により肝機能検査（トランスアミナーゼなど）が上昇していることが多い。

認知機能と中枢神経系の変化：軽度の高次機能障害が見られる症例があるが、それ以外の症例でも茫洋とした顔貌の印象により知的に低いと見られがちである。成人例では加齢に伴う高次機能の低下も報告されている[Modoni et al 2008]。全体的なフルスケールIQは、軽症型および古典型DM1で低い傾向がある［Jean et al 2014］。作業記憶、遂行機能、処理速度が低下する場合がある［Fujino et al 2018］。

前頭-頭頂葉障害が報告されている［Sistiaga et al 2010］。

回避的性格、強迫症的性格、受動攻撃的性格が報告されている［Delaporte 1998、Winblad et al 2005］。Pericら[2014]は、検査した62人のうち58％で病的な性格特性を報告し、最もよくみられたのは依存的および/または妄想的性格の2つであった。

DM1患者200人を対象としたある研究では、性格特性や心理的症状は通常正常範囲であったが、27%は精神疾患を発症するリスクが高かった[Bertrand et al 2015]。

不安やうつもしばしば見られ全般的なQOLが強く障害されることがある[Antonii et al 2006]。

日中過眠症、睡眠時無呼吸は遅れて発現するよく知られた合併症である[Rubinsztein et al 1998, Laberge et al 2009]。日中の過度の眠気は、睡眠調節の中枢機能障害によって引き起こされることが多いが、あらゆるタイプの睡眠障害が報告されている［Dauvilliers & Laberge 2012, Bonanni et al 2018］。DM1患者40人中の20人が閉塞性睡眠時無呼吸症候群であった[Pincherle et al 2012]。

脳MRIで皮質の軽度萎縮、白質異常が見られることがある。白質変化はびまん性で広範囲に及ぶことがある［Caso et al 2014、Okkersen et al 2017］。プロトン磁気共鳴分光法では、前頭葉皮質と白質におけるグルタミン酸作動性神経細胞の変性の可能性を示している［Takado et al 2015］。

剖検で脳の神経細胞にタウ関連神経原線維変化が見られることがある[Caillet-Boudin et al 2014]。

末梢神経：軸索性末梢神経障害が筋力低下に影響することがあるが、まれである[Bae et al 2008]。Periら[2013]は、DM1患者111人のうち1/3に神経伝導検査による神経障害のエビデンスを発見した。

眼：白内障は、細隙灯検査で多色のクリスマスツリー様の外観として観察され、発症者のほぼ全例で認められる。白内障は視力障害をどの年齢でも引き起こしうるが、通常30-40歳ごろである。

　眼筋麻痺を認める症例もある。

内分泌：臨床的に大きな問題とはなりにくいが、高インスリン血症、甲状腺機能低下症、糖尿病、カルシウム調節不全、精巣萎縮、成長ホルモン分泌異常などの内分泌障害がみられる。不妊症はそれ以外に症状のない症例でも生じうる[Matsumura 2009]。これらの内分泌異常に関する最大の研究発表は、Ørngreenら[2012]のものである。血清カルシウムが正常で25-水酸化ビタミンDが低い二次性副甲状腺機能亢進症は、罹患者の18%に至ると報告されている[Passeri et al 2013]。

皮膚：石灰化上皮腫と上皮腫が、主に頭皮に見られることがあり、皮脂嚢胞と混同されやすい[Zampetti et al 2015]。男性型脱毛症もよく見られる［Campanati et al 2015］。

発癌リスク：DM1患者は、甲状腺癌、子宮癌、脈絡膜黒色腫の他、おそらく結腸癌、精巣癌、前立腺癌のリスクが高い可能性がある[Win et al 2012, Abbott et al 2016, Emparanza et al 2018]。DM患者の非DM血縁者では、癌のリスク増加は見られなかった[Lund et al 2014]。皮膚癌、特に基底細胞癌のリスクは増加する［Marcoval et al 2016, Wang et al 2018］。

疾病経過：発症後数十年を経て、車いす生活となる患者も稀にある。横隔膜の筋力低下/筋強直現象と易誤嚥性は、進行例において呼吸器合併症のリスクを増大させる[Roses 1997]。筋力低下の進行が遅いことは、9年間の研究によって報告されている[Raymond et al 2017]。骨折に至る転倒はよくみられる［Jiménez-Moreno et al 2018］。

いくつかの研究でDM1の死因と生存期間が調査されてきた(表2)[de Die-Smulders et al 1998, Mathieu et al 1999]。代表的な死因は肺炎/呼吸不全、心血管疾患、突然死/不整脈、腫瘍である[Benhayon et al 2015, Johnson et al 2015].。Die-Smulders et al[1998]らの報告では、DM1患者の50%は死の直前には部分的・完全な車いす依存状態であった。ベオグラードでの15年間生存の累積確率は50%であった[Mladenovic et al 2006]。発症年齢の早期化と生存率の低下は、CTGリピート伸長の大きさと相関している[Groh et al 2011]。生存率は年齢、糖尿病、歩行介助の必要性、不整脈、血圧、肺活量と相関する［Wahbi et al 2018］。

先天型DM1

受胎時の継代率における歪みのため、親の世代より大きなCTGリピートが子に受け継がれる場合が多い[Dean et al 2006]。より大きなCTGリピートが受け継がれるのはほとんどの場合母親からであるが、父親からでも同様の事例が報告されている[Zeesman et al 2002]。大きなCTGリピートの存在は、発症年齢の低下と重症化を引き起こすことがあり、先天型DM1として知られる[Rakocevic-Stojanovic et al 2005]。

出生前：先天型DM1はしばしば、羊水過多や胎動減少など出生前に呈する。

新生児期：出産後の主な症状は、全身の筋力低下、筋トーヌス低下や呼吸不全である。典型的な患児は逆V字型(“テント状”または”魚様“)上口唇を呈し、顔面筋の高度の麻痺を特徴的に示す。呼吸不全による死亡がよくみられる。

幼児期、児童期：乳児期を生き延びると、運動機能は徐々に発達する。患児は多くの場合歩行能を獲得するが、その後古典型と同様の進行性筋障害が生じる[Harper 2001, Johnson et al 2016]。これらの患者は、筋力低下、筋強直現象、白内障、心疾患など、DM1の典型的な特徴のいずれかを発症する可能性がある。筋力は幼児期に改善し、10歳代より低下し始める[Kroksmark et al 2017]。

知的障害は先天型DM1患児の50-60%に見られる。知的障害の原因は不明だが、大脳萎縮と脳室拡大が生下時からしばしば見られる。知的障害は初期の呼吸不全と脳におけるDMPK変異の直接的作用の併発によって引き起こされている可能性がある[Ekström et al 2009]。自閉症スペクトラムの疾患も見られる[Ekstrom et al 2008]。Douniolら[2012]は、一般的な気分・不安障害、注意力低下、視空間能力の異常を報告している。妄想や精神病的特徴が生じることがある［Jacobs et al 2017］。

視力：DM1の患児は視力低下や遠視、乱視を認めることがある[Ekstrom et al 2010]。

睡眠：日中の過度の眠気はQOLに影響を与えることがある［Ho et al 2017］。

遺伝子型と臨床型の関連

一般にCTGリピート数が増大すると、発症年齢は低下し重症化する[Logigian et al 2004] (表2)。軽度の伸張(50-99)では軽症・無症状例が多い[Arsenault et al 2006]。

DMPKのCTGリピート数は、DM1患者では細胞分裂時に不安定である。この不安定さのため、CTGリピート数には体細胞モザイシズムがしばしば認められる。このため、ある組織のCTGリピート数と疾患の重症度が相関しないことがある[Moxley & Meola 2008]。前駆アレルCTGリピート数（ePAL）と体細胞変異のダイナミクスを推定する研究が試みられている［Cumming et al 2019］。 ePALは、出生時の被検者のCTGリピート数を指し、その後数十年にわたり増加することが多い。また、DM1伸長の3%-8%にCCGやCGGなどのバリアントリピートが含まれることが知られている。これらは介在配列と呼ばれ、より遅い発症やより軽度の表現型と関連する可能性がある[Miller et al 2020]。

1260回と60回のCTGリピート数を持つ複合ヘテロ接合体の患者で脳の異常が報告された[Cerghet et al 2008]

浸透率

本症のわずかな症状も見逃さずに注意深く調べられた場合の浸透率は高い(50歳まででほぼ100%）。しかし、軽症型(たとえば白内障のみを認める症例)では見落とされる場合がある[Moxley & Meola 2008]。

促進現象

DMPKのCTGリピート数が34回以上のアレルは不安定で、減数分裂時にその長さが伸びることがある。リスクのある子供は親よりも長いリピート数を受け継ぐ可能性がある。この現象は世代を経ることで重症化や発症年齢の低下を生じる表現促進現象を引き起こす。

若年発症の重症DM1(すなわち先天型DM1)は、多くの場合母から伸長したDMPKアレルを受け継いでいる[Martorell et al 2007]。表現促進現象は母から子への受け継ぎで典型的に認めるものの、父からの継代でも生じうる［Moxley & Meola 2008］。

短い伸長（50-100回のCTGリピート）を持つ親の子供に関する研究では、父方から受け継いだ伸長アレルを持つ子供（中央値：425回、範囲：70-2000）は、母方から受け継いだ伸長アレルを持つ子供（中央値：200回、範囲：57-1400）よりもCTGリピート数の増大が大きかった［Pratte et al 2015］。

頻度

DM1の推定有病率は日本のある地域での10万人に1人からアイスランドでの1万人に1人までの範囲があり、世界全体では概ね2万人に1人程度とされている［Theadom et al 2014］。

2021年の報告では、ニューヨーク州の新生児ろし血スクリーニングプログラムにおいて、DMPK遺伝子の50回以上のCTGリピート数の有病率は1万人中4.76人であった［Johnson et al 2021］。35～49回のCTGリピート数である前変異については、1万人中19.1人の有病率が認められた。これらの著しく高い有病率は，DNAのCTGリピート伸長に対するものであり、これまでの疫学研究のように筋強直性ジストロフィーの臨床診断に対するものではない。Johnsonら[2021]によって報告された被検者の半数以上は、50-150回の範囲のCTGリピート伸長を有しており、多くは筋強直性ジストロフィーの症状があったとしてもほとんど無症状で、中年期以降でも診断されない可能性が高いということと一致している。このような人は心臓障害のリスクがあり、次世代に伸長したCTGリピートを受け継ぐ可能性がある。

ケベック地方など特定の地域では創始者効果により有病率が高いとされている［Yotova et al 2005, Pratte et al 2015］。

遺伝学的に関連する（アレル）疾患

本Gene Reviewで取り上げた表現型以外に、DMPKの病的バリアントに関連する表現型は知られていない。

鑑別診断

幼児期の筋緊張低下は、プラダー・ウィリー症候群、マルチミニコア病（OMIM 606210、180901）、ネマリンミオパチー（OMIM PS161800）、X連鎖性中心核ミオパチー、その他の中心核ミオパチー（OMIM PS160150）、14番染色体母親性ダイソミーなど多くの疾患で見られる。

筋強直性ジストロフィー2型（DM2）

筋強直性ジストロフィー2型（DM2）は、筋強直現象（罹患者の90％）と骨格筋障害（筋力低下、筋痛、筋のこわばり）（82％）を特徴とし、低頻度で心臓伝導障害、虹色の後嚢下白内障、インスリン抵抗性2型糖尿病、精巣機能不全が見られる。筋強直現象は10歳以前にみられると報告されているが、通常発症は20歳代で、変動あるいは一時的な筋痛や頸部や指の屈筋の筋力低下で発症する。それに引き続き、肘関節の伸筋、股関節の屈筋、伸筋の筋力が低下する。顔面筋や足首の背屈筋の筋力低下はより少ない。筋強直現象が重い症状となることは稀である。DM1とDM2の詳細な比較についての報告がある[Wenninger et al 2018]。DM2はCNBPの病的バリアントによって引き起こされる。CNBPのイントロン1は、(TG)n(TCTG)n(CCTG)nという複雑なリピートモチーフをもつ。CCTGリピートの伸長がDM2を引き起こす。遺伝形式は常染色体優性遺伝である。

他にも存在する可能性はあるものの、DM2は現在までに確認されている唯一の多臓器を冒す筋強直性ジストロフィーの遺伝形式である。DM1、DM2、その他の遺伝性ミオパチーの区別は、DMPKのCTGリピート数によってなされる。DMPKのCTGリピート数が正常範囲で、CNBPの分子遺伝学的検査によりDM2も否定された場合は、しばしばEMG、血清CK値、筋生検が他の筋疾患との鑑別診断に必要となる。

注：国際筋強直性ジストロフィーコンソーシアム（IDMC）は、新たに多臓器を冒す筋強直性ジストロフィーが発見された場合は、筋強直性ジストロフィーの病型として連続的に命名することに同意している。DM3とされた家系[Le Ber et al 2004]は、VCPのバリアントによって生じたPaget病および前頭側頭型認知症を伴う封入体ミオパチーの非典型例であることが判明した[Udd et al 2006]。

遺伝性遠位型ミオパチー

遺伝性遠位型ミオパチーで鑑別疾患に挙げられるものに、GNE関連ミオパチー（縁取り空胞をともなう遠位型ミオパチー2型)、筋原線維性ミオパチー（OMIM PS601419）、遠位型筋ジストロフィー(ジスフェルリン異常症、Welander病[OMIM 604454])や肢帯型筋ジストロフィーがある。

遺伝性ミオトニー

筋強直現象を伴う他の遺伝性疾患としては、CLCN1の病的バリアントによって生じる先天性ミオトニー(Thomsen病、Becker病とも呼ぶ)、SCN4Aの病的バリアントで生じる先天性パラミオトニーとその類縁疾患、SCN4Aの病的バリアントで生じる高カリウム性周期性四肢麻痺がある。

時にDM1は運動ニューロン疾患(脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症の項参照)、脳性麻痺、非特異的知的障害と誤診される。また、表情の乏しさや動きの緩慢さからパーキンソン症候群とも混同されることがある。

臨床的マネジメント

最初の診断後の評価

古典型DM1との診断を受けた成人例では、疾患の程度とニーズを確立するために、表3にまとめた評価（診断に至る評価の一部として実施されていない場合）が推奨される。コンセンサスに基づく管理の推奨は、成人［Ashizawa et al 2018］と先天型および小児期発症［Johnson et al 2019］の両方について発表されており、https://www.myotonic.org/より入手可能である。

表3. 成人DM1患者における最初の診断時の推奨評価項目

系統/関心事 評価 コメント
神経 筋力、バランス、感覚に関するBaselineの神経学的評価 日中の過度な眠気はよくみられる
その他 発達評価 筋力と認知機能の評価を含む
臨床遺伝専門医および/または遺伝カウンセラーへのコンサルテーション  
眼 眼科評価 DM1の虹色の後嚢下白内障を熟知した眼科医による評価
心血管 ECGとホルター心電図 失神、胸痛、動悸、他心臓に起因する可能性のある症状を評価
心エコー 循環器内科の紹介を検討
呼吸器 肺機能検査 肺炎・インフルエンザ予防接種
症状がある場合は、呼吸器内科医に紹介
内分泌 甲状腺機能評価 肝酵素値の上昇がよくみられる
空腹時血糖値とHbA1Cの測定
消化管 嚥下障害、偽性腸閉塞、下痢、胆嚢機能障害などの臨床的評価 内科および/または消化器科の紹介を検討
手術 薬剤や麻酔に対する副作用の既往を評価 コンセンサスガイドライン
妊娠 産科紹介 流産や早産は、罹患女性によく見られる
「妊娠管理」の項を参照

先天型DM1と診断を受けた小児例では、疾患の程度とニーズを確立するために、表4にまとめた評価（診断に至る評価の一部として実施されていない場合）が推奨される。

表4. DM1と診断された小児における最初の診断後の推奨評価

系統/関心事 評価 コメント
神経 Baselineの神経学的評価  
その他 発達評価 運動機能、認知機能、心理社会的機能の評価を含む
臨床遺伝専門医および/または遺伝カウンセラーへのコンサルテーション  
眼 眼科評価 DM1の虹色の後嚢下白内障を熟知した眼科医による評価
心血管 ECG 失神、動悸、他心臓に起因する可能性のある症状を評価
循環器内科紹介
呼吸器 肺機能検査 肺炎リスク
内分泌 空腹時血糖値またはHbA1C  

臨床症状に対する治療

管理ガイドラインが作成された［Turner & Hilton-Jones 2014, Ashizawa et al 2018, Johnson et al 2019］。

DM1患者の進行性の筋力低下に対する特別な治療法はない。

リハビリテーション専門医、作業療法士や理学療法士は患者の進行に応じた短下肢装具、車いすや他の補助具の必要性を評価することができる。筋骨格変形のある患児では整形外科的手術も有効である[Canavese & Sussman 2009]。

DM1の小児には特別な教育支援が必要である。

DM1の筋力低下は甲状腺機能低下症やある種の高コレステロール血症治療薬(スタチンなど)によっても増悪することがあるため、これらの要因を取り除くことで筋力が若干回復することがある。

DM1の筋強直現象は一般に軽度から中等度で治療を要することは稀である[Ricker et al 1999]。メキシレチンやカルバマゼピンが有効であった症例報告もある。Logigianら[2010]はメキシレチン150-200mg 3回/日が筋強直の治療に有効かつ安全であったと報告した。

疼痛マネジメントはDM1治療で重要な一つである。種々の薬剤や薬剤の組み合わせが有効な症例があるが、常に有効な薬はない。これまで用いられてきた薬剤にはメキシレチン、ガバペンチン、非ステロイド抗炎症剤、低容量の甲状腺剤、低容量ステロイド、三環系抗うつ剤がある。包括的疼痛管理プログラムの一部として使用する場合は、低容量の鎮痛剤も有効である。

DM1では致死的不整脈が他の症状に先駆けて生じることがあるため、心症状や心電図で不整脈が見られる場合は循環器専門医に相談する。より高度の侵襲的な心臓電気生理学的検査が必要なことがある[Sovari et al 2007, Sochala et al 2017, Russo et al 2018]。

白内障は、視力に影響を及ぼす場合は手術で除去可能である。手術後の再発も報告されている[Garrott et al 2004]。

男性患者で血清テストステロン濃度が低値の患者では、臨床症状があればホルモン補充療法を要する。

多くの症例において、石灰化上皮腫とその周囲の正常組織を含めた切除が推奨される[Cigliano et al 2005]。基底細胞癌の場合は切除が必要である。 ¥6

広範なレビューでは通常の精神刺激薬の過眠症に対するエビデンスは認めなかった[Annane et al 2006]が、他の研究では効果が報告されている[Talbot et al 2003, Wintzen et al 2007]。

二次的合併症の予防

Veyckemans & Scholtes [2013]は、DM1患者の麻酔管理についてレビューしている。麻酔導入剤、気道確保、局所麻酔、神経筋遮断薬の選択が、DM1患者の手術中の合併症を最小限に抑えることがわかった。サクシニルコリンの使用は避ける。プロポフォールによる疼痛は筋強直現象を誘発する可能性がある。セボフルランは問題なく使用されている。

心臓ペースメーカーや植え込み型除細動器は、致死的不整脈を予防することができる[Wahbi et al 2012, Facenda-Lorenzo et al 2013]。

Gagnonら[2013]は、肥満、喫煙、運動不足、アルコール/違法薬物の摂取が、DM1表現型の重症化に関わる生活習慣の危険因子であるというエビデンスを示した。

肺機能不全のために機械換気が必要となる場合がある［Boussaïd et al 2018］。

胆嚢摘出が必要となることもある［Hilbert et al 2017］。

手術中の麻酔管理には十分な注意が必要である［Veyckemans & Scholtes 2013, Gorelik & Flores 2018］。

経過観察

Turner & Hilton-Jones [2014]は、経過観察に関するガイドラインを提供している。

以下の項目が適切である

回避すべき薬物/環境

コレステロール低下のために用いるスタチンは筋肉痛や筋力低下を起こすことがある。

Mathierら[1997]は「DM1では数多くの周術期合併症が報告されている。チオペントン、スキサメトニウム、ネオスチグミンやハロタンの使用と合併症の関連が指摘されている。ほとんどの合併症は肺疾患であった。周術期肺合併症（PPC）と特定の麻酔薬との関連は認めなかった。PPCのリスクが高いため、術後早期からの注意深いモニタリング、上気道保護、呼吸理学療法、精力的な肺活量評価が全ての有症状DM患者に必須で、筋障害の強い患者や上腹部手術例では特に重要である。」と述べている。

Veyckemans & Scholtes [2013]とGorelik & Flores [2018]は、DM1およびDM2患者に対する適切な麻酔管理についてレビューしている。

DM1でベクロニウムを用いた麻酔中に悪性高熱が起きたことが報告[Nishi et al 2004]されているが極めて稀である[Kirzinger et al 2010]。(悪性高熱感受性の項を参照)

DM1患者1例において、リンパ腫治療にドキソルビシンを基本とする積極的化学療法で突発性の心房細動が引き起こされた[Montella et al 2005]。

Gagnonら［2013］は、肥満、喫煙、運動不足、アルコール/違法薬物の摂取が、DM1表現型の重症化に関わる生活習慣の危険因子であるというエビデンスを示した。

リスクのある血縁者の評価

一見無症状だがリスクのある成人血縁者は心合併症や糖尿病、白内障の早期診断・治療を可能にするために、遺伝的状態を明らかにすることが適切である。
遺伝カウンセリングを目的としたリスクのある血縁者の検査に関連する問題については、遺伝カウンセリングの項を参照。

妊娠管理

DM1女性は、自然流産率の上昇、早産、分娩遷延、胎盤残留、前置胎盤、分娩後出血など妊娠中の合併症のリスクがある［Zaki et al 2007, Argov & de Visser 2009］。DM1女性の妊娠中の特別なサーベイランスには、超音波検査、前置胎盤の評価、羊水過多、分娩遷延や帝王切開の必要性の予測がある[Argov & de Visser 2009]。

先天型DM1の妊娠に関わる合併症には、胎動減少および羊水過多が含まれる。Awater [2012]らは、DM1女性の帝王切開分娩と早産の割合が高いことを発見した。

妊娠中の薬の使用に関する詳しい情報は、MotherToBabyを参照。

研究中の治療法

広範囲の疾患に対する臨床研究の情報を調べる場合には、米国のClinicalTrials.gov、あるいは欧州のEU Clinical Trials Registerを検索すること。

注：本疾患に対する臨床治験は行われていない可能性がある。

その他

中等度の強度の筋力トレーニングには危険性はないが、利益をもたらすかどうかは不明である[van der Kooi et al 2005]。DM1の運動プログラムに関する対照研究では、有益な効果も有害な効果も示されなかった [Kierkegaard et al 2011]。

遺伝カウンセリング

「遺伝カウンセリングは個人や家族に対して遺伝性疾患の本質，遺伝，健康上の影響などの情報を提供し，彼らが医療上あるいは個人的な決断を下すのを援助するプロセスである．以下の項目では遺伝的なリスク評価や家族の遺伝学的状況を明らかにするための家族歴の評価，遺伝学的検査について論じる．この項は個々の当事者が直面しうる個人的あるいは文化的、倫理的な問題に言及しようと意図するものではないし，遺伝専門家へのコンサルトの代用となるものでもない．」

遺伝形式

DM1は常染色体優性遺伝形式で伝わる。

家族構成員のリスク

発端者の両親

発端者の同胞　

発端者の同胞のリスクは、両親の遺伝的状況による。

発端者の子

他の家族構成員

他の血縁者のリスクは、発端者の親の状況による。もし親も罹患者、もしくは異常なCTG伸長（>34 CTGリピート）であれば、その血縁者もリスクがある。

遺伝カウンセリングに関連した問題

リスクのある血縁者の早期診断・治療のための検査に関する情報は、臨床的マネジメントのリスクのある血縁者の評価を参照。

家族計画

先天型DM1の経験的リスク

ある特定のCTGリピート数を持つ母親がどの程度のCTGリピート数や症状の子供を持つかについてのデータは、再発リスクに関するカウンセリングに有用である。利用できるデータには信頼限界があり、特定のリスク予想は困難である。

家族スクリーニングにおける軽症者の診断

軽症型DM1患者は多くの場合無自覚で、より重度な発症血縁者の診断過程で初めて診断されることがある。このことは、CTGリピート数が100回未満の無症状の母親が、CTGリピート数が数千の先天型DM1患児を出産した時によく見られる。

発症前診断

無症状のリスクのある成人の検査

分子遺伝学的検査により家系内罹患者で伸長したDMPKアレルが同定された後に、リスクのある無症状成人の検査が可能である。このような検査は、正式な遺伝カウンセリングの場で議論されるべきであり、無症状者の発症年齢や重症度、病型や進行速度の予測には適さない。非特異的、あるいははっきりしない症状を示すリスクのある成人の検査は発症前診断であり、確定診断ではない。

未成年者における発症前診断（18歳未満のリスクのある無症状者の検査）

早期治療が疾患の罹患率や死亡率に有益な影響を及ぼさない成人発症のリスクがある無症状の未成年者に対して遺伝学的検査を実施することは不適切と考えられる。このような検査はその恩恵にあずからない子供の自律性を否定する。さらに、そのような情報が家族関係に及ぼす影響、将来的な差別や烙印のリスク、およびそのような情報による不安といった悪影響を及ぼす懸念がある。

詳細については、成人発症疾患に対する未成年者の遺伝学的検査に関する米国遺伝カウンセラー学会の見解、米国小児科学会及び米国臨床遺伝学会と米国人類遺伝学会の方針声明：小児の遺伝学的検査及びスクリーニングにおける倫理的・法的問題を参照のこと。

DM1の診断が確立した家系において、症状のある患者に対する確定診断はその年齢に関係なく適切であるとみなされる。

DNAバンキング

DNAバンキングは通常白血球から調製したDNAを将来利用することを想定して保存しておくものである。検査技術や遺伝子、アレルバリアント、あるいは疾患に対する我々の理解が将来さらに進歩すると考えられるので、患者のDNA保存が考慮される。

出生前検査および着床前遺伝学的検査

潜在的高リスク

家系内罹患において伸長したDMPKアレルが同定されれば、DM1のリスクが50％である妊娠の出生前検査や着床前遺伝学的検査（PGT）が可能である。78組(女性54例、男性24例)のDM1でPGTにおいて、3塩基リピート数は生殖成績に影響しなかった[Verpoest et al 2010]。これらの症例におけるCTGリピート数は50回から1330回で、平均は410回であった。累積出産率は205サイクルで46%であった[Verpoest et al 2008]。35組の59サイクルについて、Fernándezら［2017］は1サイクルあたりの出生数が18.6％であることを発見した。罹患男性に比べ、罹患女性であまり好ましくない確率が認められた。

注：

潜在的低リスク

DM1のリスクが高いと考えられていない胎児について、妊娠第3期の超音波検査で羊水過多や胎動減少が見られた場合、伸長したDMPKアレルの分子遺伝学的検査が考慮される。

（訳注：本邦では着床前診断に対応可能な施設は極めて少なく、個別の倫理審査が必要など利用には障害が多い）

更新履歴：

  1. GeneReview 著者 : Cameron Adams, MD.
    日本語訳者　吉田邦広 (信州大学医学部附属病院遺伝子診療部 )
    GeneReview 最終更新日: 2001.8.14.　日本語訳最終更新日: 2003.6.3.
  2. Gene Review著者: Thomas D Bird, MD.
    日本語訳者: 厚生労働省　難治性疾患克服研究事業　筋チャネル病および関連疾患の診断・治療指針作成および新規治療法開発に向けた基盤整備のための研究班   
    Gene Review 最終更新日: 2011.02.08．　日本語訳最終更新日: 2011.03.20．
  3. GeneReviews著者: Thomas D Bird, MD.
    日本語訳者:濱真奈美、（監修）髙橋　正紀（大阪大学大学院　医学系研究科　遺伝カウンセリングコース）
    GeneReviews最終更新日: 2021.3.25.　日本語訳最終更新日: 2022.1.20. [in present]

原文　Myotonic Dystrophy Type 1

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