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エーラス-ダンロス症候群,古典型
(Ehlers-Danlos Syndrome, Classic Type)
[Ehlers-Danlos Syndrome, Classical Type. Includes: Ehlers-Danlos Syndrome Type I, Ehlers-Danlos Syndrome Type II]

Gene Review著者: Richard Wenstrup, MD  Anne De Paepe, MD, PhD
日本語訳者: 吉村祐実(翻訳ボランティア) ,櫻井晃洋(札幌医科大学医学部遺伝医学)

Gene Review 最終更新日: 2011.5.29. 日本語訳最終更新日: 2016.4.11

原文 Ehlers-Danlos Syndrome, Classic Type


要約

疾患の特徴 

古典型Ehlers-Danlos 症候群(古典型EDS)は皮膚過伸展性,創傷治癒異常,ならびに関節可動性亢進を特徴とする結合組織疾患である.古典型EDSは,これまでI型EDSとII型EDSの2つの亜型に分けられていたが,現在は連続的な臨床病型として認識されている.皮膚は平滑,ビロード状の感触があり,過伸展すなわち簡単につかむことができよく伸びるが離すと直ちに元に戻る(皮膚弛緩症で見られる皮膚のたるみ,過剰な皮膚とは異なる).皮膚は脆弱であり,特に圧がかかりやすい部位(膝, 肘)やけがをしやすい部位(脛, 額, おとがい)では軽度の外傷で裂けやすくなる.創傷治癒は遅れ,一次創傷治癒後の細かいしわの集まった瘢痕が特徴的である.関節可動性亢進によっておきる肩関節,膝蓋,指関節,股関節,橈骨および鎖骨の脱臼は,多くの場合自然に修復するか,あるいは罹患者自身で容易に対応できる.運動発達遅延を伴う筋緊張低下,易疲労性,筋攣縮,易出血性が見られることがある.僧房弁逸脱,三尖弁逸脱,大動脈起始部の拡張や大動脈の自然破裂がまれにみられる.

診断・検査 

古典型EDSの診断は家族歴と臨床所見によってなされる.V型コラーゲン蛋白定量,定性検査は確定診断としては有用ではない.古典型EDS罹患者の約50%はV型コラーゲンをコードするCOL5A1あるいはCOL5A2遺伝子に変異が同定される. ただし,臨床的に適切に定義された集団を対象としたCOL5A1あるいはCOL5A2遺伝子に関する前向き研究が実施されたことがないため,実際はより高い可能性がある.

臨床的マネジメント 

症状の治療:古典型EDSの小児で筋緊張低下や運動発達遅延を来している場合,理学療法プログラムは有用である.体重負荷のない筋肉運動は筋肉の発達や協調を促す.抗炎症薬は関節痛を軽減することがある.筋緊張低下や慢性的な疼痛を伴う関節不安定性には症状に合わせた生活様式への適応が必要かもしれない.皮膚創傷は張力をかけずに通常2層に縫合する.他の外傷に対しては,深層部の縫合が行われる.縫合は皮膚に隣接している領域を通常の2倍にし,瘢痕の伸展を防ぐために隣接する皮膚との境界は丁寧にテープを当てる.心血管への症状は通常の手法で取り扱う.

一次病変の予防
皮膚裂傷を裂けるため,皮膚脆弱性の著しい年少児では額,膝,脛 に当てものあるいは包帯を着用するとよい.額,膝,脛には防護用パッドや包帯を着用すると良い.年長児は,活動期にサッカー用のパッドあるいはむこうずねの当てものがついているスキー用のストッキングを着用するとよい.アスコルビン酸 (ビタミンC) は出血傾向を軽減することがある.

経過観察
心エコーで大動脈拡張や僧房弁逸脱などの異常を認めた場合は,年に1度の定期的な心エコー検査.

回避すべき薬物や環境
アセチルサリチル酸(アスピリン),関節を伸展させるスポーツ

遺伝カウンセリング 

常染色体優性遺伝形式.罹患者の約50%は罹患した親から変異遺伝子を受け継ぎ,罹患者の約50%は新生突然変異である.古典型EDSの子どもが変異遺伝子を受け継ぐリスクは50%である.出生前診断は変異がみいだされている罹患家系においては実施可能である.


診断

臨床診断

臨床診断

古典型EDSの診断は家族歴と臨床所見によってなされる.診断基準はEhlers-Danlos Foundation [USA] とEhlers-Danlos Support Group [UK]の後援で行われたカンファレンス(Villefranche 1997)における専門家グループによって決定された.

最初の3つの大項目の組み合わせにより古典型EDSを強く疑うべきである.1つまたはそれ以上の小項目を有する場合,古典型EDSを疑う重要な所見であるが,確定診断には不十分である.

古典型EDS診断の大基準

  • 皮膚過伸展 皮膚過伸展性(図1)は,(機械的力や瘢痕の影響を受けない)前腕の手掌表面のような基本肢位で測定されるべきである.抵抗を感じるまで皮膚を引き上げて測定する.小児の場合,皮下脂肪が豊富なため皮膚過伸展性の測定は難しい.
  • 広がった萎縮性瘢痕 (図2)(組織脆弱性により生ずる)
  • 関節可動性亢進 関節可動性亢進(図3)は,年齢,性別,家族歴および民族的背景によって異なる.古典型EDSにみられる関節可動性亢進は,全身的で 大関節,小関節両方にみられる.小児が歩き始める際に気づかれることが多い.関節可動性亢進を客観的に半定量的に測定するには,最も受け入れられている方法であるBeighton判定基準で評価される.(表1 参照).
  • 家族歴がある
fig1 fig2 fig3
図1 図2 図3

表1 Beightonによる関節可動性亢進判定基準

関節/所見

陰性

片側

両側

小指の90度を超える過背屈

0

1

2

拇指の過屈曲による前腕との接触

0

1

2

肘関節の10度以上の過伸展

0

1

2

膝関節の10度以上の過伸展

0

1

2

膝伸展位で脊柱を前屈させ手掌が床につく

0

1

5点以上で関節可動性亢進とみなされる.

古典型EDSの診断における小基準

  • 平滑でビロード状感触の皮膚
  • モルスクム様偽腫瘍 : 肘や膝のような圧迫される瘢痕部位で認める塊状の病変
  • 皮下球状塊(subcutaneous spheroids):前腕やむこうずねの皮下組織の骨の突起部全体でみられる小さく,固い小結節状で可動性がある球状塊.罹患者の約1/3に発症し多発性で固い米のように感じられる. X-rayでは外側層は石灰化が見られ,中心部は透化している.血流のなくなった脂肪球を有し,線維化,石灰化を形成する.
  • 関節可動性亢進の合併症 (すなわち,捻挫,脱臼/亜脱臼 扁平足)
  • 筋緊張低下,運動発達遅延
  • 易出血性
  • 組織可動性亢進や脆弱性の出現(すなわち,食道裂孔ヘルニア,小児期の脱肛,頚管不全)
  • 外科的合併症 (術後ヘルニア)

検査

古典型 EDSでは,皮膚生検で電子顕微鏡下にしばしば荒廃したコラーゲンの原線維形成がみられる.コラーゲン線維のカリフラワー"cauliflower"変形が特徴的である.しかしながらこれらの所見はEDSに特徴的ではなく,従って診断的ではない.さらに常に真皮網状層の中心で明らかである超(微細)構造の変化は皮膚生検が充分に厚さを持たないときには見逃してしまうかもしれない.

培養線維芽細胞の生化学検査.皮膚生検にて電気泳動分析に使用するI, III, V 型コラーゲンを採取して線維芽細胞を培養し,コラーゲンタンパク分析を実施する.コラーゲンを標識化し,SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動にて解析する.対照サンプルと比較すると,異常タンパクは電気泳動移動度が異なる.V型コラーゲンの線維芽細胞での合成はわずかであるため,電気泳動移動度の再現性は乏しい.そのため,ルーチンの診断的評価としてこの方法は有効ではない.しかし,本検査は臨床的鑑別診断が難しいEDSの亜型(血管型,後側彎型,関節弛緩型,デルマトスパキラス型)を除外するのに役立つ.まれに,I型コラーゲン鎖を構成するproα1 (I) コラーゲンのアルギニンからシステインへの置換によりI型コラーゲンの電気泳動移動度の違いを検出することがある.

分子遺伝学的検査

遺伝子 50%以上の家系では,V型コラーゲンをコードするCOL5A1またはCOL5A2遺伝子に変異が同定される.しかし,臨床的によく定義された患者グループを対象としたCOL5A1COL5A2遺伝子に関する分子学的な前向き研究は行われておらず,50%以上という数字はCOL5A1COL5A2遺伝子の1つに病原性変異が存在する古典的EDS患者の実際の割合より少なく見積もられている可能性がある.

遺伝子座異質性 COL5A1遺伝子変異(p.Arg134Cys)が血縁関係のない古典型EDS患児2名で特定された.その後,動脈瘤および中サイズの動脈破裂を伴う血縁関係のない若年成人3名で特定された.前述の5名は,皮膚が薄くよく伸び,また,易出血性,創傷治癒の異常が見られた.しかしCOL5A1の変異は古典型EDSの主な原因ではない.

検査手法

  • 塩基配列解析  EDS古典型患者の約50%でCOL5A1あるいはCOL5A2遺伝子に変異が同定される.また,約30〜40%にCOL5A1のnull アレルが同定される.
  • 欠失・重複解析 COL5A1およびCOL5A2遺伝子の欠失ならびに重複による古典的EDSの報告はこれまでにないので,この検査の有用性は明らかでない.
  • COL5A1 null アレル検査 COL5A1 null アレル検査は,患者がゲノムDNAにおけるCOL5A1の多形エクソンマーカー(exonic marker)のヘテロ接合体であるかどうかを判定し,次いでcDNAレベルを用いて両アレルが発現しているかどうかを判定する.2つのCOL5A1アレルのうち1つのみが発現している場合,消失しているアレルはnullであると推定される.この検査はgDNAとcDNAを評価するため,培養皮膚線維芽細胞を必要とする.本検査はCOL5A1の変異を特定するものではない.

 2 EDS古典型の分子遺伝学的検査の要約

遺伝子

古典型EDSにおける遺伝子変異同定の割合

検査方法

同定される変異2

COL5A1

46%3

塩基配列解析4

配列変異

欠失/重複解析5

エクソンおよび全遺伝子欠失/重複6

COL5A2

4%3

塩基配列解析4

配列変異

欠失/重複解析5

エクソンおよび全遺伝子欠失/重複6

  1. 表A(遺伝子ならびに染色体遺伝子座とタンパク名のデータベース)を参照.
  2. アレル変異の情報に関する「分子遺伝学」の項を参照.
  3. Malfaitら [2005], Malfait & De Paepe [2005]
  4. 塩基配列解析によって検出される病原性変異の例として,小さな遺伝子内欠失/挿入およびミスセンス,ナンセンスおよびスプライス変異が挙げられる.通常,エクソンおよび全遺伝子欠失/重複は検出されない.塩基配列解析の解釈について考慮すべき問題は,こちらをクリック.
  5. gDNAのコード領域や隣接するイントロンの塩基配列解析では検出できないエクソンや全ゲノムの欠失を検査するもので,定量PCR法,ロングレンジPCR法,MLPA法,標的アレイGH法(遺伝子/セグメント特異的)など,様々な方法がある.
  6. エーラスダンロス症候群古典型の原因となるCOL5A1 およびCOL5A2に関連する欠失および重複は報告されていない(注:定義によると,欠失/重複解析はゲノムDNAの塩基配列解析では同定できない再配列も検出する.)

検査特性. 感受性,特異性など検査特性に関する情報は Clinical Utility Gene Cardを参照.

検査手順

発端者の確定診断. 古典的EDSの分子遺伝学的検査は,配列をコードするエクソンの数が多く (COL5A1遺伝子で66,COL5A2遺伝子で52),病原性変異の分布が広範なため,複雑である.臨床診断で古典的EDSが疑われる場合,以下の評価が推奨される.

  • gDNAまたはcDNAのいずれかを用いてサンガー法によるCOL5A1およびCOL5A2の配列解析を実施する.ほとんどの古典的EDS患者は,COL5A1 遺伝子に独特な病原性変異を有し,コドンの早期停止やナンセンス変異依存mRNA分解機構ナンセンスを誘導するので,著者はCOL5A1遺伝子のgDNAのシーケンス解析で開始することを推奨している.
  • COL5A1 null アレル検査および生化学検査を実施する.COL5A1 およびCOL5A2 両遺伝子のシーケンス解析で古典型EDSの表現型を有する患者の原因変異を特定できない場合,著者はCOL5A1遺伝子のnullアレル検査および生化学検査を実施するために,皮膚生検を実施して皮膚を得ることを推奨している.

発症リスクのある妊娠に対する出生前診断や着床前診断(PGD)には,家系内での疾患原因変異の事前同定が必要である.

遺伝子レベルでの関連疾患

現在までに,他の疾患がCOL5A1COL5A2の変異によって引き起こされた報告はない.

臨床像

EDSは,皮膚過伸展性,創傷治癒の異常および関節可動性亢進を特徴とする結合組織疾患である.これまで重症度のみでI型EDSとII型EDSの2つの亜型に分けられていたが,現在1つの臨床病型として認識されている.

皮膚

  • 皮膚過伸展性は,(特に古典型 EDSでは)EDSの主症状の1つである.簡単に,よく伸びるが離すと直ちに元に戻る(皮膚弛緩症における皮膚のたるみ,過剰な皮膚とは異なる)
  • 皮膚は平滑で ビロード状の感触がある.
  • 皮膚は脆弱であり軽度の外傷で裂けやすく,特に圧がかかりやすい部位(膝, 肘)やけがをしやすい部位(脛, 額, おとがい)に多い.皮膚脆弱性は皮膚や粘膜で縫合した切開部位の披裂として起きやすい.
  • 一見したところ正常な一次創傷治癒の後,創傷治癒が遅れ瘢痕形成するのが特徴的である.瘢痕は大きくシガレットペーパー様あるいは紙状の形態になる.
  • 古典型 EDSにみられる他の皮膚症状
    • モルスクム様偽腫瘍(Molluscoid pseudotumors)(訳注:臨床診断参照)
    • 皮下球状塊(Subcutaneous spheroids)(訳注:臨床診断参照)
    • 圧迫性丘疹(Piezogenic papules):起立時に踵の正中側方に筋膜から真皮に向けた脂肪織がヘルニアを起こ  し,小さいが痛みを伴う.
    • 蛇行性穿孔性弾性線維症(Elastosis perforans serpiginosa):原因不明のまれな皮膚状態で,蛇行状または環状に広がりしだいに拡大するとともに中心の皮膚は萎縮性となり紅斑性の角化性丘疹を特徴とする.
    • 肢(先)端チアノーゼ(Acrocyanosis): 患部皮膚の毛細管や小静脈に限局した圧迫,うっ血,怒張や迂曲に よって生じる無痛性病変で,手指に多いが罹患領域は青変し,冷たく汗じみ,局所的に腫脹を来す.
    • 凍瘡(しもやけ) (Chillblain): 赤く腫脹する皮膚を特徴とする寒冷障害.皮膚を寒冷にさらして2時間以内に進     行し,熱く掻痒を伴う.

組織脆弱性 広範囲の組織過伸展性,脆弱性による徴候は多臓器においてみられている.

  • 妊娠中の子宮頚管不全
  • 鼡径ヘルニアや臍ヘルニア
  • 裂孔ヘルニアや腹壁瘢痕ヘルニア
  • 小児期早期からの繰り返す肛門脱

関節

  • 関節可動性亢進による合併症.肩関節,膝蓋骨,指骨,股関節,橈骨や鎖骨の脱臼として生じ,多くは自然に寛解し罹患者自身で簡単に対応できる.罹患者は骨X線で問題はなくても慢性の関節や下肢痛で悩まされることがある.
  • 関節可動亢進性以外の問題には,関節不安定,後天性の内転内足,偏平足,側頭下顎関節の機能不全,関節滲出液および骨関節炎が挙げられる.

神経学的所見 原発性の筋緊張低下が起こり,運動発達遅延として歩行障害や軽度の運動障害を生ずることがある.疲労や筋攣縮は比較的頻繁に起こる.古典型 EDSの罹患者での起立性低血圧や頭痛を引き起こす脳脊髄液の漏出はまれだが報告されている.

易出血性 易出血性は自然出血斑として頻繁に認められる. 同一部位に頻繁に繰り返され,特に脛や膝のようなさらされている部位では茶色に変色した特徴的な皮膚が認められる.正常な凝固状態だとしても歯磨き時など出血が止まりにくい傾向がある.

心血管系

  • 古典型EDSでは,構造的心奇形はまれである.
  • 僧房弁逸脱や少ないが三尖弁逸脱が起こることがある.僧房弁逸脱の診断は厳格な診断基準に則る.
  • 大動脈起始部拡張は従来考えられているよりも頻度が高い.最近の後方視的研究によって,中央値16歳の古典的 EDS患者50名中3名(6%)が最初の心電図で大動脈拡張症を有することが明らかにされた.しかし,大動脈拡張症は臨床的意義がほとんどなく,僧帽弁逸脱が重症化するのは稀である.大動脈拡張症および僧帽弁逸脱に内科的・外科的介入が必要となることは稀である.
  • 古典型 EDSの重症型では,まれに頭蓋内動脈瘤や動静脈瘻に加えて大動脈の自然破裂が起こることがある.

妊娠 古典型EDS女性の妊娠では,妊婦のみならず新生児にも注意が必要である.全体的に見て合併症は全妊娠の割合に比べて高いが,これまでに良い調査研究はなく,各種合併症の発生率の評価が難しいのが現状である.

  • 母体が罹患している場合,早期破水や早産となることが多く,特に胎児が罹患している場合,重症度が最も高くなる.
  • 児が罹患している場合,筋緊張低下のため骨盤位の頻度が高く,新生児期の股関節や肩関節の脱臼を起こすことがある.
  • 母体が罹患している場合,鉗子による会陰皮膚の裂傷,分娩後に会陰切開による伸長,子宮・膀胱脱がおこることがある.

遺伝型と臨床型の関連

COL5A1 あるいはCOL5A2 遺伝子変異が判明した者は比較的少ない.症状の重症度に多様性はあるが,遺伝型と臨床型の関連はこれまで示されていない.特に,COL5A1遺伝子のnull変異を有する患者と,構造変異を有する患者または変異を有さない患者と比較したところ,重症度に差異はない.

  • I 型コラーゲンの proα1(V)鎖のアミノ末端領域をコードするCOL5A1遺伝子の変異を有する患者は,古典的EDSの表現型とはわずかに異なる表現型を有すると考えられる.
  • α1(V)鎖のアミノ末端プロペプチドにおけるp.Gly530Serの置換は,ヘテロ接合体状態で存在する場合,疾患修飾性である可能性があり,ホモ接合体状態では,疾患の原因となる可能性がある.[Giunta & Steinmann 2000, Giunta et al 2002]. http://web.expasy.org/variant_pages/VAR_015412.html
  • 最近, proα1(V)コラーゲン鎖のアミノ末端領域内の複雑な転帰を伴う特定のスプライス変異によって,古典的EDSの様な表現型で皮膚病変は軽度であるが(特徴的な萎縮性瘢痕がない状態)重度の後側湾症および網膜剥離を認めることが示されている. [Symoens et al 2011].

浸透率 

家系間および家系内において臨床像の個人差は大きい.
とても軽症の古典型EDS罹患者では機能しないCOL5A1アレル(すなわち,nullアレル)をもつ可能性があるが,一方,同一家系での他の罹患者は重症の古典型 EDSのこともある.

促進現象促進現象は観察されない.

病名1997年 Villefranche EDSカンファレンスで,旧分類のEDS I型とII型は現在"古典型" EDSと再分類された.

頻度

II型EDSの頻度は1:20 000と推定されている.従来II型EDSに分類されていた軽症者は,医療的問題にならないこともあり,気づかれない.


鑑別診断

易出血性,関節可動性亢進,慢性的関節脱臼を伴っている場合,他のEhlers-Danlos症候群の病型について考慮すべきである.これらの病型は臨床所見が下記の点で古典型 EDSと重複している.

Ehlers-Danlos症候群, 関節可動性亢進型 (旧分類EDS type III) この病型では,関節可動性亢進が主たる徴候である.皮膚はしばしば柔らかく,あるいはビロード状の感触をもち,軽度の過伸展となる.よくみられる亜脱臼や脱臼は自然にあるいは小さな外傷で生じ,激しい痛みを伴う.関節疾患は退行性になりやすい.急性の脱臼や進行性の骨関節炎と関連しない慢性的な疼痛が重大な合併症となり,ときに身体的,精神的苦痛となりうる.易出血性はよくみられるが,しかし萎縮性瘢痕がより一層古典型EDSを特徴づけている.関節可動性亢進は主たる臨床徴候である.様々な程度の皮膚過伸展性や平滑でビロード状の感触のような皮膚異常はみられるが,しかし関節可動性亢進をともなう萎縮性瘢痕は古典型EDSの診断となる.

関節可動性亢進型EDSの診断は 臨床的評価と家族歴に基づいている.関節可動性亢進型EDSの多くは 原因遺伝子は不明であり,座位も明らかにされていない.関節可動性亢進型EDS にはTenascin X遺伝子TNXBのハプロ不全とTNXBのミスセンス変異をヘテロで有する場合が少数の罹患者で知られている(Tenascin X 欠損症を参照).COL3A1 変異を持つ関節可動性亢進型EDSの1家系が報告されている.常染色体優性遺伝形式.

Tenascin X 欠損症 軽度の関節可動性亢進, 皮膚過伸展性や易出血性を特徴とする常染色体劣性形式のEDSでTNXB遺伝子変異をホモで有することがあるが萎縮性瘢痕を有していない.同じ変異部位をヘテロで有している特に女性では関節可動性亢進型EDSの症状を呈することがある.

家族性関節可動性亢進症候群や他の関節可動性亢進がみられる症候群では,関節可動性亢進が古典型 EDSと共通しているが,皮膚過伸展性や萎縮性瘢痕が無いことが古典型EDSと鑑別できる.

Ehlers-Danlos症候群 血管型(EDS IVとしても知られている) 薄く透けて見える皮膚,易出血性,特徴的顔貌,動脈,血管,腸管や子宮の脆弱性を特徴とする.罹患者は動脈破裂,動脈瘤,動脈解離,胃腸穿孔,破裂,そして妊娠中の子宮破裂のリスクを有している.血管型EDS罹患者の1/4は20歳までに,80%以上は40歳までに重大な医学的問題を経験する.死亡年齢の中央値は48歳である.
血管型EDSの診断は臨床所見と生化学的,分子遺伝学的検査から確定される.罹患者の生化学的検査では,培養皮膚線維芽細胞からのIII型プロコラーゲンの電気泳動パターン異常や分泌異常が認められる.分子遺伝学的検査は,COL3A1 遺伝子変異を同定する目的で行われる.常染色体優性遺伝形式.

Ehlers-Danlos症候群 早老性型 はまれな常染色体劣性遺伝病で典型的なEDS の兆候に加えて,しわの寄った顔貌,カールした細い髪,細い眉毛やまつげそして歯周炎というような早老兆候が特徴的である.これは,β-1,4-ガラクトトランスフェラーゼ7をコードするβ4GALT7の遺伝子変異のホモ接合体で発症する.

Ehlers-Danlos症候群 後側彎型(旧分類EDS VI) 後側彎,関節可動性亢進,筋緊張低下を特徴とする結合組織疾患であり,眼球強膜が脆弱なことがある.知能は正常で,平均寿命も変わりないが,罹患者は中動脈の破裂や側彎が強い場合呼吸機能障害を合併する.
後側彎型EDSはコラーゲンのリジン残基をハイドロキシリジン残基に水酸化する,procollagen-lysine, 2-oxoglutarate 5-dioxygenase 1 (PLOD1: リジルヒドロキシラーゼ1)の酵素活性の欠損による.後側彎型EDSは HPLCで測定した尿中のデオキシピリジノリンとピリジノリンとの比が上昇することで診断可能となり,とても感度が良く特異性が高い検査である.皮膚線維芽細胞でのリジルヒドロキシラーゼ酵素活性の測定やリジルヒドロキシラーゼの遺伝子であるPLOD1の分子遺伝学的検査も有用である.常染色体劣性遺伝形式.

Ehlers-Danlos症候群, 多発性関節弛緩型(arthrochalasia type (旧分類 EDS VIIA・B))は先天性の重篤な関節可動性亢進や両側の先天性股関節脱臼で鑑別される.(萎縮性瘢痕を含んだ)組織脆弱性や皮膚過伸展性がよくみられ,重症度は軽症から重症まで様々である.T型コラーゲン(COL1A1あるいはCOL1A2)遺伝子エクソン6のスプライシング異常を来す遺伝子異常により,I型コラーゲンのa1鎖(EDSVIIA)あるいはa2鎖(EDSVIIB)が成熟できない.常染色体優性遺伝形式.

Ehlers-Danlos症候群, 皮膚脆弱型(dermatosparaxis type (旧分類EDS VIIC) )は皮膚脆弱が顕著で,皮膚はたるんでいて余剰徴候が見られる.他の徴候として泉門の閉鎖が遅れたり,特徴的顔貌,眼瞼浮腫,青色強膜,臍ヘルニア,短指や低身長がみられる.プロコラーゲンからN末−ペプチドを切り離すT型,II型およびIII型プロコラーゲンN−ペプチダーゼの活性の欠損で生じる.常染色体劣性遺伝形式.

Ehlers-Danlos症候群, 心臓弁型  関節可動性亢進,皮膚過伸展性,ときに萎縮性瘢痕や心臓弁不全を特徴とする.COL1A2 のホモあるいは複合ヘテロ不全によるI型コラーゲン鎖の全欠損によって生ずる.常染色体劣性遺伝形式.

動脈破裂傾向が見られる古典型類似Ehlers-Danlos症候群 古典型EDSを連想させる皮膚過伸展性,易出血性や萎縮性瘢痕ともに成人期の動脈破裂を伴うことを特徴とする.I型コラーゲンの1(I)鎖であるCOL1A1遺伝子のアルギニンからシステインへの遺伝子変異であることが判明している.さらにproα1(I)-p.Arg888Cysの置換がEDS/骨形成不全症に共通する症状を呈する家族で報告されており, proα1(I)-p.Arg836Cysの置換は,常染色体優性のカフィー病と関連のあることが示された.

エーラスダンロス症候群および脳室周囲結節性異所性灰白質(periventricular nodular heterotopia) 少数の脳室周囲結節性異所性灰白患者(ニューロンの移動異常・側脳室周辺の神経細胞の集合体とてんかんを特徴とする)において,FLNA 遺伝子の突然変異とEDSの特徴が認められている [Gómez-Garre et al 2006].

RIN2症候群(The RIN-2 syndrome)は,重度の進行性の側弯症,進行性の顔面粗造,歯肉肥大,薄い毛髪,関節の過動亢進を特徴とする.初期のエンドサイトーシスに関連する低分子GTPaseに対してグアニンヌクレオチド交換因子(GEF)として作用するRas・Rab相互作用因子をコードするRIN2の変異が原因で発症する.

エーラスダンロス症候群筋拘縮型(musculocontractural type)は頭蓋顔面奇形,薄くよく伸びる皮膚,萎縮性瘢痕,易出血性,小関節の過動亢進,小皺の寄った手の甲,先細りした指,遠位関節の先天性拘縮,脊柱側弯症,進行性の筋緊張低下および消化管系・尿生殖器系の様々な障害を特徴とする.この病態は,デルマタン硫酸の生合成に関与するデルマタン4スルホトランスフェラーゼ-1をコードするCHST14の変異が原因である.遺伝形式は常染色体劣性である[Malfait et al 2010, Miyake et al 2010].
古典型 EDSは下記に示す他の結合組織疾患と重複しており,臨床像で区別される.

  • Marfan 症候群FBN1遺伝子変異によって生じ,視覚器系,骨格系,心血管系に幅広い症状を持つ.水晶体偏位は約60%に見られる.近視,網膜剥離,緑内障や早期の白内障も認められる. 長管骨や胸郭異常(漏斗胸あるいは鳩胸)に見られる骨過形成,関節弛緩や脊柱側弯症はよく見られる.心血管症状には動脈拡張や動脈断裂への素因,血流の逆流を伴うこともある僧房弁逸脱,三尖弁逸脱や近位肺動脈の拡大などがある.Marfan症候群は家族歴と多臓器における特徴的所見に基づいて臨床的に診断される.臨床的診断基準はすでに確立されている.常染色体優性遺伝形式.
  • 後角症候群(see ATP7A-related copper transport disorders) 僧帽筋や胸鎖乳突筋から後頭骨にかけての特有のくさび形の石灰化を特徴とする.後角(occipital horns)は臨床的に触知しあるいは頭部X線写真で同定される.後角症候群では皮膚や関節の弛緩,膀胱憩室,鼡径ヘルニアや血管の屈曲が見られる.出血傾向や皮膚の脆弱性は強くはない.血清中の銅とセルロプラスミンが低い.原因遺伝子はATP7Aである.X連鎖性遺伝形式.
  • 超弾性皮膚は弛緩性皮膚の所見と区別するべきである.De Barsy症候群では,過剰な皮膚は元の位置にゆっくり戻る.これらの症候群では皮膚は脆弱ではなく創傷治癒も正常である.皮膚弛緩症候群は,弾性繊維網の喪失または断片化によって発症し,肺,心臓,動脈および消化管障害を生じる.また,皮膚弛緩症候群は常染色体優性形式,常染色体劣性形式およびX連鎖形式である.常染色体優性形式はエラスチンをコードするELN遺伝子の変異が原因である.常染色体劣性形式の皮膚弛緩症候群は,フィブリン4およびフィブリン5遺伝子(FBLN4およびFBLN5)をコードする遺伝子の突然変異と関連があり,さらに最近では,ATP6V0A2およびPYCR1の突然変異との関連が確認されている.

臨床的マネジメント

合併症とマネジメントの詳細は, Wenstrup & Hoechstetter et al (2004)を参照のこと.

最初の診断時における評価

Ehlers-Danlos syndrome (EDS)と診断された患者の疾患の程度を確立するために,以下が推奨される:

  • 皮膚過伸展性,萎縮性瘢痕や打撲傷の評価を加えた皮膚の臨床的観察と古典型 EDSの他の症状
  • 関節可動性はBeighton 判定基準で判定する
  • 筋緊張低下や運動発達は幼児,小児期に評価する
  • 大動脈径の心エコーの基準値は10歳以下で測定する
  • 重篤な易出血性がある場合は凝固因子を評価する

病変に対する治療

  • 古典型EDSの小児で筋緊張低下や運動発達遅延を来している場合,理学療法プログラムは有用である.
  • 体重負荷のない筋肉運動(例えば水泳)は筋肉の発達や協調を促す.
  • 筋緊張低下や慢性的な疼痛を伴う関節不安定は症状に合わせた生活様式に適応することが必要かもしれない.精神的な配慮,行動療法,心理療法が認容性,対処能力の発達に役立つ可能性がある.
  • 皮膚創傷は張力をかけずに,通常2層に縫合される.全般に深い縫合を行うべきである.皮膚縫合は通常よりも2倍の期間保持し,瘢痕の広がりを防ぐために追加の固定やテープの使用が有用である.
  • 関節弛緩や脱臼の治療についての推奨はEDS関節可動性亢進型を参照のこと. (注: 外科的な関節安定は効果が得られないか,一時的な改善に終わる).
  • 抗炎症薬は関節痛を軽減することがある.
  • 長期間の慢性的な痛みは,精神的な配慮が必要かもしれない
  • 心血管の症状は通常の手法で取り扱う.

一次病変の予防

皮膚脆弱性がある非常に幼い小児では,皮膚裂傷を裂けるため額,膝,脛に当てものあるいは包帯を着用するとよい.年長児では,活動時にサッカー用の当てものあるいはむこうずねの当てものがついているスキー用のストッキングを着用するとよい.
関節弛緩症および関節脱臼の初期症状の予防に関する推奨事項は,EDS,過伸展型のマネジメント,初期症状の予防を参照.
アスコルビン酸(ビタミン C)は出血を軽減することがあるが,皮膚過伸展,萎縮性瘢痕,関節過伸展の初期症状には効果がない.一般に,成人の摂取量は1日に2グラムが推奨されており,小児に対しては比例的に減量して投与する.ただし,制限はない.

二次病変の予防

関節弛緩症および脱臼といった二次病変の予防については,「関節可動亢進型エーラスダンロス症候群:管理,二次合併症の予防」を参照することが推奨される.

経過観察

  • 成人において心エコーで異常を認めないものは,定期的な心エコー検査は必要ではない. (大動脈拡張の進行に関する長期的なデータがないので,大動脈が正常径の人に対するフォローアップの推奨方法が有用ではない)
    心エコーで大動脈拡張や僧房弁逸脱などの異常を認めたものは,年1度の定期的な心エコー検査が行われるべきである.

リスクのある親族の検査

遺伝カウンセリングとして扱われるリスクのある親族への検査に関する問題は「遺伝カウンセリング」の項を参照のこと.

妊娠期の管理

会陰裂傷,出産後の出血,子宮脱,膀胱脱が起こるリスクが高いため,妊娠中および出産後のモニタリングが推奨される.
アスコルビン酸 (ビタミンC)が易出血性を軽減する可能性がある ( Prevention of Primary Manifestationsを参照).一般に,成人では1日2グラムの摂取が推奨されるが,妊娠後期の3ヵ月間の厳格な基準は存在しない.
早期破水のリスクが高い場合,早産のモニタリングは妥当である.

研究中の治療法
さまざまな疾患に対する臨床試験に関する情報は,ClinicalTrials.gov を参照のこと.

注:この疾患に関する臨床試験が行われていない可能性がある.


遺伝カウンセリング

「遺伝カウンセリングは個人や家族に対して遺伝性疾患の本質、遺伝、健康上の影響などの情報を提供し、彼らが医療上あるいは個人的な決断を下すのを援助するプロセスである。以下の項目では遺伝的なリスク評価や家族の遺伝学的状況を明らかにするための家族歴の評価、遺伝子検査について論じる。この項は個々の当事者が直面しうる個人的あるいは文化的な問題に言及しようと意図するものではないし、遺伝専門家へのコンサルトの代用となるものでもない。」

遺伝形式

古典型Ehlers-Danlos 症候群は常染色体優性遺伝形式をとる.

家族のリスク

発端者の両親

  • 罹患者の約50%は罹患した片親から遺伝子変異を伝達され,残りの約50%は新生突然変異で発症すると推測される.
  • 一見したところ新生突然変異である罹患者の両親は,創傷治癒の遅延,易出血性などの皮膚所見,関節可動性亢進あるいは反復する脱臼や慢性の関節痛を評価すべきである .発端者に病的変異が特定された場合,発端者の両親の遺伝学的検査を実施すべきである.

    注: 古典型EDSと診断されたうちの約50%の親が罹患しているけれども,家族構成員にこの疾患と認識されていないために家族歴がないように見えるかもしれない.

患者の同胞

  • 罹患者の同胞のリスクは親の遺伝的状況(罹患しているかどうか)による.
  • 親が罹患している場合,どの同胞もリスクは50%である.
  • 親が臨床的に罹患していない場合, 同胞のリスクは低いと考えられる
  • モザイクの報告は見られないが,理論上はわずかなリスクは有している.

患者の子

古典型 EDSの罹患者の子はどの子も50%のリスクで遺伝子変異を受け継ぐ.

患者の他の家族

罹患者の他の家族に対するリスクは,親の遺伝的状況(罹患しているかどうか)による.親が罹患している場合,罹患者の他の家族もリスクを有する.

関連した遺伝カウンセリング上の問題

表現型の予測 家族内でも臨床症状の幅があることから,受け継いだ遺伝子変異を有している家族の表現型を推測することは難しい.
明らかに新生突然変異による家族 常染色体優性遺伝である発端者の両親が疾患の症状を持たなければ,発端者は新生突然変異の可能性が高く,しかしながら性腺モザイクの頻度は明らかになっていない.父が違うとか,公表していない養子であるといった要素もある.

家族計画 

  • 遺伝リスクの決定や出生前診断の利用について話し合う最適な時期は妊娠前である.
  • 罹患している若年成人やリスクのある若年成人に対して遺伝カウンセリング(子への潜在的リスクや生殖手段)の提供は適している.

DNAバンキング 

DNAバンクは主に白血球から調製したDNAを将来の使用のために保存しておくものである.検査法や遺伝子,変異あるいは疾患に対するわれわれの理解が進歩するかもしれないので,DNAの保存は考慮に値する.

出生前検査

疾患を引き起こす遺伝子変異が同定されている罹患家族に,原因遺伝子の検査または個別の妊娠検査を実施する臨床研究機関で出生前検査を行うことは可能である.

古典型 EDSのように知的障害を伴わず,治療法も存在する疾患に対して出生前診断を求められることは通常ない.特に遺伝子検査が早期診断よりも中絶を目的として考慮される場合は,医療関係者と家族の間では出生前診断に対する見解の相違が生じるかもしれない.多くの医療機関では最終的には両親の意思を尊重するとしているが,この問題については注意深い検討が求められる.

着床前診断 病原性変異が同定されている家系では実施可能である.

訳注:一般に古典型 EDSに対して出生前診断の適応があるとは考えられておらず,日本では行われていない.


更新履歴

  1. Gene Review著者: Richard Wenstrup, MD  Anne De Paepe, MD, PhD
    日本語訳者: 訳者(所属) 渡邉 淳 (日本医科大学付属病院遺伝診療科)
    Gene Review 最終更新日: 2006.4.10. 日本語訳最終更新日: 2007.4.4
  2. Gene Review著者: Richard Wenstrup, MD  Anne De Paepe, MD, PhD
    日本語訳者: 訳者(所属) 渡邉 淳 (日本医科大学付属病院遺伝診療科)
    Gene Review 最終更新日: 2007.7.24. 日本語訳最終更新日: 2008.1.6
  3. Gene Review著者: Richard Wenstrup, MD  Anne De Paepe, MD, PhD 日本語訳者: 吉村祐実(翻訳ボランティア) ,櫻井晃洋(札幌医科大学医学部遺伝医学)
    Gene Review 最終更新日: 2011.5.29. 日本語訳最終更新日: 2016.4.11( in present)

原文 Ehlers-Danlos Syndrome, Classic Type

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