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家族性地中海熱
(Familial Mediterranean Fever)

Gene Reviews著者: Natalie Deuitch, MS, CGC, Daniela Chavez De Paz Solis, BS, Deborah Stone, MD, Amanda Ombrello, MD, and Ivona Aksentijevich, MD.
日本語訳者:櫻井晃洋（斗南病院ゲノム医療センター）      

GeneReviews最終更新日:2026.7.14　日本語訳最終更新日: 2026.7.19

原文:　Familial Mediterranean Fever

要約


疾患の特徴

家族性地中海熱（FMF）は、1日から3日間続く再発性で自然治癒する漿膜炎の発作を特徴とする自己炎症性周期性発熱症候群である。最も一般的な臨床症状には、発熱、腹膜炎（腹痛）、関節炎／関節痛が含まれる。あまり見られない症状としては、下肢の皮膚発疹、胸膜炎または心膜炎（胸痛）、および男性における急性陰嚢腫脹などがある。FMF患者は発作の間は無症状であり、症状の発症は通常、幼児期にみられる。大多数の患者では、コルヒチンおよびインターロイキン-1（IL-1）阻害薬による治療により、臨床症状が著しく軽減する。FMFを治療しない場合、慢性炎症が本疾患の最も重篤な合併症であるAAアミロイドーシスを引き起こす可能性がある。

診断･検査

FMFの診断は、示唆的な臨床所見があり、かつ分子遺伝学的検査によりMEFV遺伝子に両アレル性の病的バリアントが確認された初発症患者に対して確定される。

臨床的マネジメント

標的療法：
コルヒチン、IL-1阻害薬。

支持療法：
発作時には必要に応じてコルチコステロイドが有用な場合があるが、長期的な管理やアミロイドーシスの予防には不十分である。

経過観察：
年1回、またはより頻繁に、血圧、バイタルサイン、皮膚の全面的な検査、肝脾腫の評価、筋骨格系の評価を含む全身検査を行う。急性期反応物質の測定、血球計数（CBC）および分画、自己炎症性疾患活動性指数の評価、肝機能検査、腎機能検査、尿検査を実施する。必要に応じて、肝脾腫の有無を確認するための腹部画像検査を実施する。IL-1阻害薬療法を受けている患者については、結核のスクリーニングを行う。

リスクのある親族の評価：
FMF患者の、一見無症状に見える高齢および若年のリスクのある兄弟姉妹に対し、家族性MEFV病的バリアントに関する分子遺伝学的検査を提案し、早期の治療開始や予防措置の恩恵を受ける可能性のある者をできるだけ早期に特定する。

妊娠管理：
妊娠中のIL-1阻害薬の安全性に関する情報は限られている。現時点では、IL-1阻害薬または腫瘍壊死因子（TNF）阻害薬のいずれにおいても、先天異常の発生パターンは報告されていない。妊娠中のコルチコステロイドの使用は、口蓋裂を伴う、あるいは伴わない口唇裂のリスク増加と関連している。妊娠中または妊娠を計画している場合は、薬剤の使用について医療従事者と相談すべきである。

遺伝カウンセリング

は、通常、MEFVの病的バリアントについてヘテロ接合体である。ヘテロ接合率や近親婚率が高い集団では、患者とMEFV病的バリアントのヘテロ接合体である相手との間に、あるいは患者同士の間に、患者の子供が生まれる可能性がある。両親がともに病的バリアントのヘテロ接合体であることが分かっている場合、患者の兄弟姉妹は、受胎時に両アレルに病的バリアントを受け継いでFMFを発症する確率が25％、1つの病的バリアントを受け継いでヘテロ接合体となる確率が50％、そして家族性の病的バリアントをいずれも受け継がない確率が25％となる。FMF関連の病的バリアントについてヘテロ接合体である個人のほとんどは、無症状のままであり、FMFの特徴的な臨床症状を発症することはない。しかし、一部のヘテロ接合体、特に特定の病的バリアントについてヘテロ接合体である個人では、急性期反応物質の上昇、軽度の炎症症状、あるいは特徴的な常染色体顕性ピリン関連自己炎症性疾患を呈する場合がある。罹患した家族成員においてMEFVの病的バリアントが同定されれば、リスクのある親族に対するヘテロ接合体検査や、出生前・着床前遺伝学的検査が可能となる。

診断

家族性地中海熱（FMF）について、臨床診断基準に関するコンセンサスは得られていない。

示唆される所見

以下の臨床所見、検査所見、および家族歴を有する初発患者については、FMFを疑うべきである。FMFの発作時の臨床所見および検査所見は、通常、幼児期に現れ始める。発作は通常1～3日間続く。発作の間隔中は、一般的に症状が見られない。

臨床所見

検査所見

家族歴は、常染色体潜性遺伝の様式を示す（例：罹患した兄弟姉妹の有無、および／または両親の血縁関係）。北アフリカ系ユダヤ人、アルメニア人、トルコ人、またはアラブ人の血統がしばしば認められる。他のピリン関連自己炎症性疾患（「遺伝的に関連する疾患」を参照）に関連する特定のMEFV病的バリアントは、一部の家系において常染色体顕性遺伝（例：複数世代にわたる男性および女性の罹患者）と一致するように見える場合もある。既知の家族歴がない場合でも、診断を排除するものではない。

診断の確定

FMFの診断は、示唆的な臨床所見があり、かつ分子遺伝学的検査によりMEFVに両アレル性の病原性（または病原性が高い）変異が同定された発端者に対して確定される（表1を参照）。

注：（1）米国医学遺伝学・ゲノミクス学会（ACMG）および分子病理学会（AMP）のバリアント解釈ガイドラインによれば、臨床現場において「病的バリアント(pathogenic variant)」と「病的と推定されるバリアント(likely pathogenic variant)」は同義であり、いずれも診断的意義があり、臨床的判断に用いることができる [Richards et al 2015]。本GeneReviewにおける「病的バリアント」への言及は、病的と推定されるバリアントを含むものと理解される。（2）意義不明のMEFV両アレルバリアント（または、既知のMEFV病的バリアント1つと意義不明のMEFVバリアント1つの組み合わせ）が同定されたとしても、それだけでは診断を確定または除外することはできない。

分子遺伝学的検査のアプローチには、遺伝子特異的検査（単一遺伝子検査、多遺伝子パネル）と包括的ゲノム検査（エクソームシーケンシング、ゲノムシーケンシング）の組み合わせが含まれる。遺伝子特異的検査では、臨床医が関与している可能性のある遺伝子を特定する必要がある（オプション1を参照）が、包括的ゲノム検査ではその必要はない（オプション2を参照）。

オプション1
表現型およびそれを裏付ける検査所見からFMFの診断が示唆される場合、分子遺伝学的検査法としては、単一遺伝子検査または多遺伝子パネルの活用が挙げられる。

マルチ遺伝子パネルの概要については、こちらをクリック。

オプション2
包括的ゲノム検査では、臨床医がどの遺伝子が関与している可能性が高いかを特定する必要はない。エクソームシーケンシングがより一般的に用いられるが、ゲノムシーケンシングも可能である。現在までに報告されているMEFVの病的バリアント（ミスセンス変異、単一アミノ酸欠失など）は、すべてコード領域内にあり、エクソームシーケンシングで同定される可能性が高いと考えられる。

包括的なゲノム検査の概要については、こちらをクリック。ゲノム検査を依頼する臨床医向けのより詳細な情報については、こちらを参照のこと。

表１　家族性地中海熱：分子遺伝学的検査

遺伝子 1 方法 病的バリアント検出率 2 
MEFV シーケンス解析3 ～100% 4
遺伝子特異的欠失/重複解析5 報告なし 6
  1. 染色体上の遺伝子座およびタンパク質については、表A「遺伝子およびデータベース」を参照のこと。
  2. この遺伝子で検出された変異に関する情報については、「分子遺伝学」を参照のこと。
  3. シーケンス解析では、良性、おそらく良性、意義不明、おそらく病原性、または病原性の変異が検出される。変異にはミスセンス変異や遺伝子内の小規模な欠失が含まれる場合があるが、通常、エクソンまたは遺伝子全体の欠失・重複は検出されない。配列解析結果の解釈において考慮すべき事項については、こちらをクリック。
  4. Human Gene Mutation Databaseの有料プロフェッショナル版から得られたデータ [Stenson et al 2020]
  5. 遺伝子特異的欠失/重複解析では、遺伝子内の欠失または重複を検出する。使用される手法には、定量的PCR、ロングレンジPCR、多重ライゲーション依存プローブ増幅法（MLPA）、および単一エクソンの欠失または重複を検出するように設計された遺伝子特異的マイクロアレイなど、さまざまな技術が含まれる場合がある。
  6. FMFに関連するMEFVの病的バリアントは、機能獲得型バリアントとして作用する。MEFVの大きな欠失や重複は同定されておらず、FMFを引き起こすとは考えられていない。

臨床的特徴

臨床的特徴

家族性地中海熱（FMF）は、1日から3日間続く再発性で自然治癒する漿膜炎を特徴とする自己炎症性周期性発熱症候群である。最も一般的な臨床症状には、発熱、腹膜炎（腹痛）、関節炎／関節痛が含まれる。比較的まれな症状としては、下肢の皮膚発疹、胸膜炎または心膜炎（胸痛）、および男性における急性陰嚢腫脹などが挙げられる。FMF患者は発作の間は無症状であることが特徴であり、症状の発症は通常、幼児期にみられる。多くの患者（30％～50％）は、発作の数時間から数日前に前駆症状（倦怠感、 irritability、筋肉痛、または局所的な不快感など）を経験する。FMFを治療しないと、慢性炎症がAAアミロイドーシス（この疾患の最も重篤な合併症）を引き起こす可能性がある。コルヒチンへの反応はFMFの診断上の特徴であり、患者の大多数で著しい病状のコントロールが達成される。

発作時の最も一般的な臨床症状

再発性の発熱は多くの場合、小児期に始まり、発作の初期段階では104℉（40℃）まで上昇することがある。発熱は通常、発作がおさまるにつれて解熱する。場合によっては、特に幼少期において、発熱がFMFの唯一の症状となることがある。

腹痛は患者の約95％に見られ、軽度の不快感から重度の腹膜炎に至るまでその程度は様々である。場合によっては、腹痛が急性虫垂炎と誤診されることもある。

関節痛および関節炎はFMF患者の50％～75％に見られる。これは多くの場合、単関節炎であり、主に大関節、特に膝、足首、股関節、手首に症状が現れる。発作時には、関節に痛み、腫脹、熱感を伴い、可動域が狭まることがあるが、これらは数週間かけて改善する。関節リウマチとは異なり、FMFに伴う関節炎は通常、骨の破壊や変形を伴わない。

胸痛は胸膜炎によるもので患者の約30％～45％に認められ、中等度から重度までさまざまである。胸膜炎は通常、片側性に生じる。

皮膚発疹はFMF患者の10％～40％に認められる。特徴的な発疹は、下肢、特に足首周辺、足背、下腿に現れる、境界が明瞭で隆起した紅斑性斑であり、境界がくっきりしていることから「丹毒様紅斑」と呼ばれる。病変部は温かく、圧痛や痛みを伴い、しばしば局所的な浮腫や同側の関節炎を伴う。組織学的には、血管炎を伴わない血管周囲の好中球浸潤が認められる。

あまり見られない臨床症状

AAアミロイドーシスは、最も重篤な合併症であり、未治療の患者における主要な死因である。慢性炎症によって引き起こされるこの疾患は、かつては未治療患者の相当な割合、特に男性や重篤な遺伝型（例：p.Met694Valホモ接合体）を持つ患者に多く見られた。主に腎臓（90％以上）に影響を及ぼすが、消化器、心臓、甲状腺に症状が現れることもある。コルヒチンの予防投与およびインターロイキン-1（IL-1）阻害薬により、その発生率は劇的に低下し、FMF患者の予後は根本的に改善された[Ozen et al 2025]。

急性陰嚢腫脹がFMF男性患者の2～5％に見られ、主に小児期・思春期に発症する。陰嚢膜漿膜炎により、片側または両側の陰嚢浮腫および圧痛が生じ、精巣捻転や精巣上体炎と類似した症状を示す。発作は自然治癒（24～72時間）し、永続的な精巣の損傷や不妊を引き起こすことはない。ドップラー超音波検査で精巣血流が保たれていることが確認されれば、FMFに関連する陰嚢腫脹と外科的緊急事態との鑑別に役立つ。

心膜炎はFMF患者の1～5％に発生し、胸骨下部の胸痛として現れ、肩へと放散するが、前かがみになると軽減する。身体診察では心膜摩擦音が認められ、心電図ではPR波の低下を伴うびまん性のST上昇が認められることがある。発作は通常、自然治癒する（24～72時間）が、心タンポナーデや拘束性心膜炎などのまれな合併症が生じる場合もある。

ヘテロ接合体

FMFに関連するMEFVの病的バリアントについてヘテロ接合体である個人のほとんどは、無症状のままであり、FMFの特徴的な臨床症状を発症することはない。臨床症状を発症するヘテロ接合体の個人では、FMFのあらゆる臨床症状の組み合わせが見られる可能性がああるが、一般的にはより軽度の表現型を示す。しかし、一部のヘテロ接合体、特に特定のMEFV病的バリアントを有する者では、急性期反応物質の上昇、軽度の炎症症状、あるいは明確なピリン関連自己炎症性疾患を呈する場合がある（「遺伝学的に関連する疾患」を参照）。

遺伝子型と表現型の相関

p.Met694（例：p.Met694Val、p.Met694Ile、p.Met694del）およびp.Met680Ileを生じるMEFV病的バリアントは、発症の早期化、発作頻度の増加、およびAAアミロイドーシスのリスク上昇と関連している。これらの変異に対するホモ接合体または複合ヘテロ接合体は、末期腎疾患と関連している可能性がある。

対照的に、p.Val726Ala のような軽度のバリアントは、個人差はあるものの、通常、発症が遅く、重症度の低い表現型と関連している。

重症型および軽症型の病的バリアントの複合ヘテロ接合体（例：p.[Met694Val];[Val726Ala]）は、通常、中等度の疾患重症度を示す。

p.[Ile692del];[Val726Ala]の複合ヘテロ接合体は、IL-18の著しい上昇、好中球性皮膚症、貧血、およびサイトカインストーム様発作を特徴とする重度の炎症性表現型と関連していることが報告されている [Maclean et al 2025]。

特定の変異に関する追加情報は、表8に記載されている。

浸透率

FMFの浸透率は遺伝型によって大きく異なり、p.Met694の病的バリアントを両アレルに持つ個人で最も高くなる。p.Val726Alaのような軽度の病的バリアントを持つ個人、あるいは重度の変異を1つだけ持つ個人は、症状を発症するリスクが低くなる。浸透率は、その他の遺伝的および環境的修飾因子の影響を受ける可能性が高く、これが家族内および家族間の疾患発現のばらつきの一因となっている。

病名

FMFは、以前は「再発性多漿膜炎」および「遺伝性周期性発熱症候群（HPFS）」と呼ばれていた。

有病率

以下の集団において、FMFの発生率が高いことが報告されている：

 

注：これらの保因者頻度は、これらの集団で頻繁に報告されるものの、現在では概して良性であると広く考えられているMEFVバリアント（例：p.Glu148Gln、p.Pro369Ser、p.Lys695Arg、およびp.Ala744Ser）は含まれていない。

移住や認識の向上により、南ヨーロッパや東アジアの人々など、以前は有病率が低いと考えられていた集団においても、FMFの診断例が増加している。

特定の変異に関する追加情報は、表8に記載されている。

遺伝学的関連疾患

リン関連自己炎症性疾患（PAAD）。FMFに加え、いくつかの異なるPAADが特定のMEFV病的バリアントと関連していることが明らかになっている[Mertz et al 2025]。これらの疾患は、ピリン・インフラマソームの活性化異常という共通の病因メカニズムを共有しているものの、臨床的にはFMFとは異なる。FMFと比較して、これらの疾患の患者は炎症エピソードが長期化する傾向があり、好中球性皮膚症、神経炎症、重度の筋炎、血管炎、あるいはサイトカインの調節異常など、FMFではあまり見られない症状を呈する場合がある（表2を参照）。これらの疾患は、FMFが疑われる患者の評価過程で発見される可能性があるため、MEFVの遺伝学的検査結果を解釈する際には、その特徴的な臨床的所見を認識することが重要である。

表2.家族性地中海熱：その他のピリン関連自己炎症性疾患

疾患名 遺伝形式 関連するMEFV
エクソン		 関連するMEFV 疾患の特徴（FMFとの比較）
DominantPAAD AD 3, 5, 8, 10 p.Pro373Leu
p.His478tyr
p.Thr577Asn
p.Thr577Ser
p.Thr577Ala
p.Met694del
  • 発熱発作が長期化
  • 発熱エピソードと同時に現れる一過性の皮膚発疹
  • 蕁麻疹
  • 結膜炎
  • 多発性リンパ節腫脹および著明な肝脾腫
  • 原因不明の重度の貧血
  • 発達および精神運動の発達遅延
  • 肉芽腫性炎症を伴う大腸炎
  • 関節侵襲の分布（手・足）
  • 発熱発作の合間に炎症性関節痛が持続
PAANI AD 9 p.Glu583Ala
  • 神経炎症（発作、無菌性髄膜炎）
PAAND AD 2 p.Ser242Arg
p.Glu244Lys
  • 発熱エピソードが長期化
  • 好中球性皮膚症が主症状
  • 漿膜炎は認めない
  • IBDに類似した消化器障害が疑われる
PAAHe AR 2 p.Ser208Cys
p.Ser208Thr
  • 発熱エピソードの長期化
  • 好中球性皮膚症
  • 漿膜炎の所見なし
  • IBD様消化器障害が疑われる
  • 著明な好酸球増加
  • 無菌性骨炎

Mertzら [2025] の表1を改変
AD = 常染色体顕性遺伝；AR = 常染色体潜性遺伝；IBD = 炎症性腸疾患；PAAD = ピリン関連自己炎症性疾患；PAAHe = 好酸球増加を伴うピリン関連自己炎症性疾患；PAAND = 好中球性皮膚症を伴うピリン関連自己炎症性疾患；PAANI = 神経炎症を伴うピリン関連自己炎症性疾患

鑑別診断

家族性地中海熱（FMF）の鑑別診断において考慮すべき、反復性発熱を伴う遺伝性疾患を表3に示す。

表3.家族性地中海熱：遺伝性疾患の鑑別診断

遺伝子 疾患 遺伝形式 FMFと類似する特徴 FMFと異なる特徴
MEFV その他のピリン関連自己炎症性疾患（「遺伝的に関連する疾患」を参照。）  AD
AR		 反復性の炎症発作 FMFではまれな追加の症状（例：好中球性皮膚症および／または神経炎症）
MVK 高免疫グロブリンDおよび周期性発熱症候群 (OMIM 260920) AR
  • 4～7日間続く再発性の発熱を伴い、腹痛および関節痛または関節炎を呈する
  • 発作時には急性期反応物質が上昇する
  • 発熱期にはリンパ節腫脹がより顕著となり、脾腫および紅斑性斑状発疹を認める
  • 乳児期に発症することが多い
  • 予防接種が主要な誘因となる
NLRP3 家族性寒冷自己炎症症候群1型 (OMIM 120100) AD
  • 再発性の発熱発作を呈し、発作時には関節痛または関節炎を伴う
  • 白血球増加および急性期反応物質の上昇
  • 合併症としてAAアミロイドーシスを発症することがある3
  • 発作は一貫して全身的な寒冷曝露によって誘発され、斑丘疹または紅斑を伴う
クライオピリン関連周期性症候群 (Muckle-Wells 症候群) (OMIM 191900) AD
  • 発熱および関節痛または関節炎を伴う再発性の炎症発作
  • 合併症として、腎臓への関与を伴うAAアミロイドーシスが生じることがある
  • 進行性の感音神経性難聴
  • 寒冷誘発性の蕁麻疹様発疹。典型的には好中球性皮膚炎であり、かゆみは軽微な場合が多い4
慢性乳児期神経・皮膚・関節型／新生児発症多系統炎症性疾患 (OMIM 607115) AD
  • 発熱および関節痛または関節炎を伴う再発性の炎症発作
  • 合併症としてAAアミロイドーシスが生じることがある
  • 出生時または出生直後に、移動性の蕁麻疹様発疹を呈して発症する
  • その他の特徴として、慢性無菌性髄膜炎、神経学的病変、ぶどう膜炎、進行性難聴、成長障害、および特徴的な顔貌などが挙げられる
PSTPIP1 化膿性無菌性関節炎、壊疽性膿皮症、およびざ瘡 (OMIM 604416) AD
  • 関節痛を伴う再発性発熱
  • 増悪期における急性期反応物質の上昇5
  • 破壊的な関節損傷を引き起こす可能性のある、顕著な無菌性好中球性関節炎
  • 壊疽性膿皮症や重度の嚢胞性ざ瘡を含む皮膚症状
RIPK1 切断抵抗性RIPK1誘発性自己炎症症候群 AD
  • CRP、ESRの上昇および白血球増加を含む炎症マーカーの上昇を伴う再発性発熱
  • サイトカインの過剰産生（例：IL-6およびTNF）1
  • 乳児期に再発性発熱が発症し、顕著なリンパ節腫脹、時折の脾腫、および小球性貧血を伴う
  • RIPK1の活性化亢進およびTNFによる細胞死に対する感受性の増大1
TNFRSF1A TNF受容体関連周期性発熱症候群 AD
  • 炎症マーカーの上昇を伴う反復性発熱、腹痛および胸痛、関節炎、リンパ節腫脹
  • 腎臓への波及を伴うAAアミロイドーシスを発症する場合がある。6
  • 移動性の筋肉痛、末梢へ広がる発疹、眼窩周囲の浮腫、結膜炎、および肝腫大または脾腫の可能性がある
  • 発作は通常、FMFよりもはるかに長く続き、コルヒチンには反応しない
TTR 遺伝性トランスサイレチンアミロイドーシス AD
  • 炎症および発熱エピソード、筋骨格系および消化器系の症状、体重減少を伴うことがある2
  • 進行性の長さ依存性末梢神経障害。多くの場合、初期には細線維が、後期には運動神経が侵される
  • 自律神経機能障害、心疾患、および早期の手根管症候群が一般的な所見である2

AD = 常染色体顕性遺伝；AR = 常染色体潜性遺伝； CRP = C反応性タンパク質；ESR = 赤血球沈降速度；FMF = 家族性地中海熱；IL = インターロイキン； TNF = 腫瘍壊死因子

  1. Tao et al [2020]
  2. Finsterer et al [2019]
  3. Hoffman et al [2004]
  4. García et al [1988]
  5. Smith et al [2010]
  6. Hull et al [2002], Lachmann et al [2014]

 

臨床的マネジメント

家族性地中海熱（FMF）の管理に関する臨床実践ガイドラインは、欧州リウマチ学会連合（EULAR）および欧州小児リウマチ学会（PreS）によって公表されており、直近の改訂は2024年に行われた [Ozen et al 2025]。以下の各節は、これらのガイドラインを大いに参考にしている。

初診後の評価

FMFと診断された患者の疾患の程度やニーズを把握するため、表4にまとめた評価（診断に至った評価の一環として実施されていない場合）を行うことが推奨される。

表4.家族性地中海熱：初診後に推奨される評価

系統/課題 評価 コメント
リウマチ
  • 全身性炎症、発熱、漿膜炎／疼痛、および関節の病変に関する既往歴および身体診察を行う。
  • 発作の頻度や持続期間、ならびに発作を誘発する可能性のある事象について、細心の注意を払う必要がある。
IL-1阻害薬療法を開始するため、リウマチ専門医への紹介を検討する（表5および表6を参照）
  • 炎症マーカー（血清CRPおよびESR）は、症状の悪化時およびその間の期間の両方で測定
  • 腎機能および肝機能 1
  • 全血球計算（CBC）および分画
  • 血清免疫グロブリン
  • タンパク尿の有無を調べるための尿検査
  • 炎症および末梢臓器障害の兆候を評価するため
  • 身体診察で脾臓や肝臓の肥大が疑われる場合は、脾腫・肝腫の有無を評価するための腹部画像検査も検討される。
皮膚 発疹の有無を確認するための全身皮膚検査 皮膚科医への受診を検討する
腎 腎臓    血液による腎機能検査1および尿検査に加え、血清AAアミロイド濃度    腎臓内科医への紹介を検討する
心 血清AAアミロイド濃度が上昇している場合は、アミロイド沈着の有無を評価するために心エコー検査および／または心臓MRIを実施 循環器専門医への紹介を検討する
内分泌 血清AAアミロイド濃度が上昇している場合は、甲状腺機能検査を行う2 内分泌専門医への紹介を検討する
遺伝カウンセリング 遺伝学の専門家による3 家系図を入手し、患者およびその家族にFMFの発症機序（MOI）および予後について説明し、医療上および個人的な意思決定を円滑にするため
家族支援、リソース 臨床医、広範なケアチーム、および家族支援団体による 家族および社会的構造を評価し、以下の必要性を判断する：
  • 「Parent to Parent」などの地域社会またはオンラインのリソース
  • 親への支援のためのソーシャルワーカーの関与
  • 在宅看護への紹介

AA = アミロイドA； CRP = C反応性タンパク質；ESR = 赤血球沈降速度；FMF = 家族性地中海熱；IL-1 = インターロイキン-1

  1. 腎機能検査には、血中尿素窒素濃度、クレアチニン、シスタチンC、および電解質の血中濃度の測定が含まれることがある。肝機能検査には、血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、タンパク質、およびアルブミンの測定が含まれることがある。
  2. 甲状腺機能検査には、血中甲状腺刺激ホルモン、遊離T4、および／またはT4の測定が含まれることがある。
  3. 臨床遺伝専門医、認定遺伝カウンセラー、認定遺伝看護士、遺伝学専門上級医療従事者（ナースプラクティショナーまたは医師助手）

症状の治療

FMFに根治的な治療法はないが、コルヒチンおよび／またはインターロイキン-1（IL-1）阻害薬を用いることで、症状を概ねコントロールすることができる。

標的治療

GeneReviewsにおいて、標的治療とは、疾患の発症に関わる特定の根本的なメカニズムに作用する療法（その遺伝性疾患の1つ以上の症状に対して著しい有効性があるかどうかにかかわらず）、疾患の根本的な遺伝的原因が判明していなければ検討されなかったであろう療法、あるいは治癒につながる可能性のある療法を指す。—編者注

表5.家族性地中海熱：標的療法

種類 治療 用量
アルカロイド コルヒチン 0.6～1.8 mg/日（1回投与または分割投与）1
IL-1 阻害薬 アナキンラ 1日100 mg または 1日1回 2 mg/kg 皮下投与
カナキヌマブ 4～8週間ごとに150～300 mg または 2～4 mg/kg 皮下投与
リロナセプト 週1回 2.2 mg/kg 皮下投与（最大用量：160 mg）1
IL-1 = インターロイキン-1.

  1. Ozen et al [2025]

支持療法

生活の質を向上させ、身体機能を最大限に維持し、合併症を軽減するための支持療法が推奨される（表6を参照）。

表6.家族性地中海熱：支持療法

症状／所見 治療 留意点・その他
再発性または慢性の全身性炎症1 IL-1阻害薬 表5を参照.
コルチコステロイド（例：プレドニゾン 1 mg/kg/日） 発作時には必要に応じて有用である可能性があるが、長期管理やアミロイドーシスの予防には不十分である

IL-1 = インターロイキン-1.

  1. 非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の使用は、ほとんどの患者にとって有益な結果をもたらしていない [A Ombrello、個人的な観察]。

経過観察

既存の症状、支持療法に対する患者の反応、および新たな症状の出現をモニタリングするため、表7にまとめた評価を行うことが推奨される。

表7.家族性地中海熱：推奨される経過観察

系統/課題 評価 頻度
リウマチ
  • 血圧およびその他のバイタルサインを含む全身診察
  • 皮膚の全面的な診察
  • 肝脾腫の評価
  • 筋骨格系の評価
  • CRP、ESR、血清アミロイドA濃度、および白血球分画を含む急性期反応物質の測定1
  • 自己炎症性疾患活動性指数を用いた評価2
 年1回、または適応があればそれ以上の頻度
消化器
  • 肝機能検査3
  • 血清アミロイドAの異常所見がある場合、または身体検査で脾臓・肝臓の肥大が疑われる場合は、脾腫・肝腫の評価のために画像検査を検討する
腎 腎機能検査4 および尿検査
感染症/免疫 結核のスクリーニング（通常はQuantiFERON®測定による） IL-1阻害剤を投与中の患者については、感染リスクが高まる可能性があるため実施

CRP = C反応性タンパク質；ESR = 赤血球沈降速度；FMF = 家族性地中海熱；IL-1 = インターロイキン-1；

  1. 二次的な慢性炎症に関連する可能性のある白血球増加、好中球数増加、血小板増加、および正色素性貧血の有無を評価するため。
  2. このチェックリストでは、12の症状を検証し、患者が治療レジメンの最適化を必要とするような頻繁な疾患活動性を呈しているか、あるいは自己免疫症状の面で良好にコントロールされているかを評価する [Piram et al 2014]。
  3. 肝機能検査には、血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、タンパク質、およびアルブミンの測定が含まれる場合がある。
  4. 腎機能検査には、血清血中尿素窒素、クレアチニン、シスタチンC、および電解質の測定が含まれる場合がある。

リスクのある親族の評価

FMF患者の、一見無症状に見える高齢および若年のリスクのある兄弟姉妹に対しては、速やかな治療開始や予防措置の恩恵を受ける可能性のある者をできるだけ早期に特定するため、家族性MEFV病的バリアントに関する分子遺伝学的検査を提案することが適切である。

評価には、臨床評価（全身性炎症の徴候・症状に関する病歴および身体診察）、発疹の有無を確認するための皮膚の全面的な検査、眼科検査、炎症マーカー（血清C反応性タンパク質および赤血球沈降速度）の測定、血球計数（分画を含む）、血清免疫グロブリン、クレアチニン、血中尿素窒素、タンパク尿の有無を確認するための尿検査、およびアミロイドAの血中濃度の測定などが含まれる。

リスクのある親族に対する検査に関連する遺伝カウンセリングについては、「遺伝カウンセリング」を参照のこと。

妊娠管理

ヒトの妊娠におけるIL-1阻害薬の使用の安全性に関する情報は限られている。後ろ向き解析によると、アナキンラおよびカナキヌマブは、FMFやその他の自己炎症性疾患を有する妊婦に対して有効な治療法であり、胎児へのリスクは低いことが示唆されている［Youngstein et al 2017、Gunn et al 2018、Venhoff et al 2018、Weber et al 2022］。現時点では、IL-1阻害薬または腫瘍壊死因子（TNF）阻害薬のいずれについても、先天異常の発生パターンに関する報告はない。

ヒトの妊娠中にコルチコステロイドを使用すると、曝露された胎児において、口蓋裂を伴う、あるいは伴わない口唇裂のリスクが増加することが示されている。

妊娠中、または妊娠を計画している場合は、薬剤の使用について医療従事者と相談すべきである [Youngstein et al 2017]。

妊娠中の薬物使用に関する詳細については、MotherToBabyを参照のこと。

研究中の治療法

IL-1阻害薬とコルヒチンは依然としてFMFの第一選択治療法であるが、新たなエビデンスにより、IL-6阻害薬やJAK阻害薬が特定の患者において有効である可能性が示唆されている。しかし、IL-1阻害と比較すると、これら両方の治療法に関するエビデンスは依然として限定的である [Boyadzhieva et al 2022]。

米国のClinicalTrials.govや欧州のEU Clinical Trials Registerを検索すると、幅広い疾患や病態に関する臨床試験の情報にアクセスできる。注：この疾患に関する臨床試験は実施されていない可能性がある。

遺伝カウンセリング

「遺伝カウンセリングは個人や家族に対して遺伝性疾患の本質，遺伝，健康上の影響などの情報を提供し，彼らが医療上あるいは個人的な決断を下すのを援助するプロセスである．以下の項目では遺伝的なリスク評価や家族の遺伝学的状況を明らかにするための家族歴の評価，遺伝学的検査について論じる．この項は個々の当事者が直面しうる個人的あるいは文化的、倫理的な問題に言及しようと意図するものではないし，遺伝専門家へのコンサルトの代用となるものでもない．」遺伝形式

遺伝形式

家族性地中海熱（FMF）は、MEFVの両アレルにおける病的バリアントによって引き起こされ、常染色体潜性遺伝の形式で遺伝する。一部の家系では、FMFが常染色体顕性遺伝で遺伝しているように見える場合があり、ヘテロ接合体と推定される個体にもFMFの臨床的特徴が現れることがある。このような家系では、以下の可能性を考慮する必要がある：

家族構成員のリスク

発端者の両親

発端者の同胞　

両親ともにMEFV病的バリアントのヘテロ接合体であることが判明している場合、患者の各同胞は、受胎時に、両アレルに病的バリアントを受け継いでFMFを発症する確率が25％、1つの病的バリアントを受け継いでヘテロ接合体となる確率が50％、そして家族性の病的バリアントをいずれも受け継がない確率が25％となる。
一方の親が2つのMEFV病的バリアントを持ち、もう一方の親がヘテロ接合体である場合、患者の各同胞は、受胎時に両アレルに病的バリアントを受け継いでFMFを発症する確率が50％、1つの病的バリアントを受け継いでヘテロ接合体となる確率が50％となる。
FMF関連の病的バリアントについてヘテロ接合体である個人のほとんどは、無症状のままであり、FMFの特徴的な臨床症状を発症することはない。しかし、一部のヘテロ接合体、特に特定の病的バリアントについてヘテロ接合体である個人では、急性期反応物質の上昇、軽度の炎症症状、または特徴的なPAAD（遺伝的に関連する疾患を参照）を呈する場合がある。MEFV変異のヘテロ接合体の臨床的意義は、具体的な病的バリアント、家族歴、および臨床像によって異なる。 発端者の子

他の家族構成員

その他の家族構成員に対するリスクは、患者の両親の臨床的・遺伝的状態によって異なる。患者の両親がMEFV病的バリアントのヘテロ接合体または両アレル保有者である場合、患者の両親の各同胞は、MEFV病的バリアントを有するリスクがある。

ヘテロ接合体の検出

関連する遺伝カウンセリング上の諸事項

早期診断および治療を目的とした、リスクのある兄弟姉妹の評価に関する情報については、「管理、リスクのある親族の評価」を参照のこと。

家族計画

出生前検査ならびに着床前遺伝学的検査

罹患している家族成員からMEFVの病的バリアントが特定されれば、出生前および着床前遺伝学的検査の実施が可能となる。

出生前および着床前遺伝学的検査の利用に関しては、医療従事者間や家族内でも見解の相違があるかもしれない。ほとんどの医療従事者は、出生前検査および着床前遺伝子検査の利用を個人の判断に委ねるべきであると考えているが、これらの問題について話し合うことは有益であろう。

関連情報

GeneReviewsスタッフは、この疾患を持つ患者および家族に役立つ以下の疾患特異的な支援団体/上部支援団体/登録を選択した。GeneReviewsは、他の組織によって提供される情報には責任をもたない。選択基準における情報については、ここをクリック。

分子遺伝学

分子遺伝学とOMIMの表の情報はGeneReviewsの他の場所の情報とは異なるかもしれない。表は、より最新の情報を含むことがある。

表A.家族性地中海熱：遺伝子とデータベース

遺伝子 染色体座位 タンパク質 座位特異的データベース HGMD ClinVar

MEFV

16p13​.3

Pyrin

MEFV database
The registry of Hereditary Auto-inflammatory Disorders Mutations - MEFV

MEFV

MEFV

データは、以下の標準的な参考文献から収集されている：遺伝子はHGNC、染色体座はOMIM、タンパク質はUniProt。リンクが掲載されているデータベース（Locus Specific、HGMD、ClinVar）の説明については、こちらをクリック。

表B.家族性地中海熱に関するOMIMのエントリ（OMIMで全件を表示）

249100 FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVER; FMF
608107 MEFV INNATE IMMUNITY REGULATOR, PYRIN; MEFV

分子病態

MEFVは、主に好中球および単球で発現するタンパク質であるピリンをコードしている。ピリンは、細菌によるRhoA GTPaseの不活化を感知する細胞内センサーとして機能する。通常、RhoAはPKN1/PKN2キナーゼを活性化し、これらがピリンをリン酸化する。リン酸化されたピリンは14-3-3タンパク質と結合し、不活性状態を維持する。RhoAが不活性化されると、ピリンは脱リン酸化され、14-3-3から解離し、ASCおよびプロカスパーゼ-1とオリゴマー化してピリン・インフラマソームを形成する。これにより、カスパーゼ-1を介したプロIL-1βの切断が起こり、成熟した炎症性サイトカインであるIL-1βが生成される。家族性地中海熱（FMF）を引き起こす変異は機能獲得型であり、恒常的な活性化を引き起こすことなく、インフラマソームの活性化閾値を低下させる。B30.2ドメインは通常、ピリンを抑制しているが、病的バリアントにより14-3-3との結合が弱まり、ピリンが脱リン酸化に対して過敏になるようである。また、インフラマソームの活性化はIL-1Raの産生を阻害し、炎症をさらに増幅させる [Park et al 2016, Jamilloux et al 2018, Sharma et al 2019]。

疾患発症のメカニズム　機能獲得

MEFVに特化した検査上の技術的考慮事項

病的バリアントのほとんどはエクソン10（B30.2ドメイン）に集中しているが、遺伝子全体にわたってFMFに関連する病的バリアントがいくつか同定されている（例：p.Phe479Leu）。対照的に、他のピリノパチーに関連する病的バリアントは、他のタンパク質ドメインに存在している（表8を参照）[Masters et al 2016, Moghaddas et al 2017, Wouters et al 2023]。また、FMFの体細胞変異例が報告されている点にも留意すべきである[Terré et al 2024]。

欠落変異　常染色体潜性表現型を示す発端者において、分子遺伝学的検査でMEFVの病的バリアントが1つしか同定されなかった場合、検討すべき追加の可能性として以下が挙げられる：

表8.本GeneReviewで言及されているMEFVの病的バリアント

参照配列 DNA塩基の変化 予測されるタンパク質の変化 コメント[参照]
NM_000243​.3
NP_000234​.1		 c.442G>C p.Glu148Gln 「有病率」を参照
c.1105C>T p.Pro369Ser
c.1437C>G p.Phe479Leu
  • 「分子遺伝学」を参照。
  • ギリシャ人集団でより多く見られる
c.2040G>C p.Met680Ile
  • 重篤な表現型と関連
  • アルメニア人集団で多く見られる
c.2080A>G p.Met694Val
  • 重篤な表現型と関連；AAアミロイドーシスのリスクが高い
  • この病的バリアントは、他のピリノパチーとも関連している
c.2081_2083del p.Met694del
  • 重篤な表現型と関連；AAアミロイドーシスのリスクが高い
  • この病的バリアントは、他のピリノパチーとも関連している
  • セファルディ系ユダヤ人集団における創始者変異
c.2082G>A p.Met694Ile
  • 重症な表現型と関連
  • ドルーズ人集団における創始者変異
c.2084A>G p.Lys695Arg 有病率を参照
c.2076_2078del p.Ile692del 併発して遺伝した場合、IL-18の上昇、好中球性皮膚症、貧血、サイトカインストームを伴うより重篤な炎症性表現型を引き起こす可能性がある
c.2177T>C p.Val726Ala
  • 症状は軽度だが、より重篤な病的バリアントと併発して遺伝することが多い
  • アシュケナージ系ユダヤ人、セファルディ系ユダヤ人、およびドルーズ人集団における創始者変異
c.2230G>T p.Ala744Ser 有病率を参照

表に記載されているバリアントは著者らから提供されたものである。GeneReviewsスタッフは、これらのバリアントの分類について独自に検証を行っていない。
GeneReviewsは、ヒトゲノム変異学会（varnomen​.hgvs.org）の標準的な命名規則に従っている。命名法に関する説明については、「クイックリファレンス」を参照のこと。

更新履歴：

  1. Gene Review著者: Mordechai Shohat, MD, Gabrielle J Halpern, MB, ChB
    日本語訳者: 窪田美穂（ボランティア翻訳者），櫻井晃洋（信州大学医学部附属病院遺伝子診療部）
    Gene Review 最終更新日: 2008. 2.25 日本語訳最終更新日: 2008. 5.13．

  2. Gene Reviews著者: Natalie Deuitch, MS, CGC, Daniela Chavez De Paz Solis, BS, Deborah Stone, MD, Amanda Ombrello, MD, and Ivona Aksentijevich, MD.
    日本語訳者:櫻井晃洋（斗南病院ゲノム医療センター）     
     GeneReviews最終更新日:2026.7.14　日本語訳最終更新日: 2026.7.19 [in present]

原文:　Familial Mediterranean Fever

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