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血友病B
(Hemophilia B)

[Synonyms:クリスマス病（Christmas Disease）、第IX因子欠乏症（Factor IX Deficiency）]

Gene Reviews著者:Barbara A Konkle, MD and Shelley Nakaya Fletcher, BS.
日本語訳者:櫻井晃洋（斗南病院ゲノム医療センター）

GeneReviews最終更新日: 2025.8.7　　日本語訳最終更新日: 2026.8.5

原文:　Hemophilia B

要約


疾患の特徴

血友病Bは、第IX因子活性の欠乏を特徴とし、外傷、抜歯、手術後の出血が遷延したり、創傷治癒前に出血が遅れたり、再発したりする。診断時の年齢と出血頻度は、第IX因子活性のレベルと関連している。血友病Bの患者では、出血は成人期よりも小児期や思春期に多く発生する可能性がある。

重症血友病B：通常、生後2年以内に診断される。予防的治療を受けない場合、関節内出血や筋肉内血腫などの自然出血が月に2～5回発生する可能性があり、軽微な外傷、手術、抜歯による出血が長引いたり、過度の痛みや腫れが生じたりすることもある。

中等症血友病B：自然出血の頻度は低いが、個人差がある。しかしながら、中等症血友病Bの患者は、比較的軽微な外傷後も出血が長引いたり、あとになって滲出性出血をきたしたりすることがあり、通常は5～6歳までに診断される。出血の頻度は、月に1回から年に1回までさまざまである。

軽症血友病B：一般的に自然出血はみられないが、術前・術後の適切な処置を行わないと、手術や抜歯時に異常出血が起こる。出血頻度は年に1回から10年に1回程度である。軽症血友病Bは、しばしば成人期まで診断されない。

ヘテロ接合型女性：ヘテロ接合型女性の約30%は、第IX因子活性が40%未満であり、出血リスクが高い（家系内の男性が軽症の場合でも）。男性と同様に、出血の重症度は一般的に第IX因子のレベルと相関する。重度の外傷や侵襲的な処置の後には、重症度に関わらず、出血が長引いたり出血量が過多になったりする。

診断･検査

血友病Bは、第IX因子の活性が低い場合に診断される。分子遺伝学的検査でヘミ接合性のF9遺伝子の病的バリアントが確認されると男性発端者の診断が確定する．男性発端者では，女性発端者では、分子遺伝学的検査でヘテロ接合性にF9遺伝子に病的バリアントが同定されると診断が確定する。

臨床的マネジメント

標的治療：
重症血友病B患者、および中等症または軽症血友病Bで出血頻度が高い患者には、第IX因子濃縮製剤の投与による予防的治療により、第IX因子活性を1%以上に維持するか、出血を予防し正常な活動を可能にするために必要に応じて投与することで、転帰が改善され、慢性関節疾患を予防できる。その他の非因子予防療法(マルスタシマブ、コンシズマブ、フィツシラン)は12歳以上の患者に承認されている。急性出血エピソードに対する血漿由来または組換え第IX因子の静脈内投与は、症状が現れたらできるだけ早く行う必要がある。血友病Bに対するアデノ随伴ウイルス(AAV)を介した遺伝子治療が1製剤だけ承認されており、第IX因子レベルが2%以下の成人男性に使用できる。血友病Bの遺伝子治療を受けたほとんどの患者は、治療後に血友病が軽症化するが、その程度は患者ごとに大きく異なる。

支持療法：
血友病治療センター（HTC）への紹介、評価、教育、遺伝カウンセリング、および治療。中等症および重症血友病患者には、両親または患者本人による在宅注射を容易にするためのトレーニングを提供する。筋骨格系疾患の評価と治療のための理学療法。必要に応じて疼痛専門医の助けを借りた標準的な疼痛治療。血漿由来濃縮製剤の抗ウイルス治療前に感染した輸血関連感染症に対する標準的な治療。

サーベイランス：
重症または中等症血友病B患者の場合、HTCで6〜12か月ごとに評価を行う。重度または中等度の血友病Bの年長の子供と成人は、HTCで少なくとも年に1回評価を受けると良いでしょう。軽症血友病B患者の場合は、HTCで1〜2年ごとに評価を行う。併存疾患のある患者は、より頻繁な受診が必要になる場合がある。評価には、出血エピソードのレビュー、必要に応じた治療計画の調整、関節および筋肉の評価、阻害因子スクリーニング、必要に応じてウイルス検査、および患者の血友病Bに関連するその他の問題、ならびに家族およびコミュニティのサポートについての話し合いが含まれる。同種免疫阻害因子のスクリーニングは、第IX因子濃縮製剤による治療が開始された後、および治療に対する臨床的反応が十分でない人に対して実施される。

回避すべき薬剤・環境：
重症度に関わらず、血友病Bが除外されるか、または第IX因子濃縮製剤で治療されるまで、リスクのある男性の割礼は避ける。外傷、特に頭部外傷のリスクが高い活動。アスピリンを含む、血小板機能に影響を与える薬剤やハーブ療法の使用は、使用する場合は慎重に行うこと。筋肉内注射は慎重に行うこと（圧迫を加える）。筋肉内注射は、第IX因子治療後又は予防的投与中に行う。

リスクのある血縁者の検査：
罹患者の血縁者である無症状の男性および女性のリスクを評価することは、標的療法、支持療法、および経過観察を速やかに開始することで恩恵を受ける可能性のある親族をできるだけ早期に特定するために適切である。リスクのある女性については、妊娠前または妊娠のできるだけ早い時期に遺伝学的状況を確認することが推奨される。

妊娠管理：
妊娠中の母体第IX因子レベルは有意に上昇しないため、ヘテロ接合体の女性は分娩時および／または産後出血の治療または予防のために第IX因子の輸注が必要となる場合がある。ヘテロ接合体の母親は、産後出血の遅延についてモニタリングする必要がある。トラネキサム酸は、産後出血の予防および治療に使用できる。

その他：
ビタミンKには血友病Bにおける出血を予防または抑制する効果はない。

遺伝カウンセリング

血友病BはX連鎖遺伝形式を示す。男性発端者の同胞のリスクは母親の遺伝学的状態によって決定する。女性発端者の同胞のリスクは母親と父親の遺伝学的状態によって決定する。発端者の母親がF9 病的バリアントを持っている場合、母親が妊娠ごとにそれを伝達する確率は50%である。発端者の父親がF9 病的バリアントを持っている場合、父親はそれをすべての娘に伝達するが、息子には伝わらない。病的バリアントを受け継いだ男性は罹患する。病的バリアントを受け継いだ女性はヘテロ接合体であり、出血のリスクがある。罹患した家族でF9 病的バリアントが特定されると、リスクのある家族に対する遺伝学的検査や出生前/着床前遺伝学的検査が可能になる。

診断

このGeneReviewの目的上、「男性」と「女性」という用語は、臨床ケアを決定する出生時の個人の生物学的性別として狭義に定義されます[ Caughey et al 2021 ]。

診断が疑われる所見

以下の臨床的特徴、検査所見および／または家族歴のいずれかを有する男性または女性の発端者においては、血友病Bを疑うべきである。

臨床徴候

*重症度は問わない。あるいは重症度の高い患者に認める場合。

臨床検査所見

家族歴はX連鎖遺伝と一致している（例えば、男性から男性への遺伝は見られない）。既知の家族歴がない場合でも、診断を除外することはできない。

確定診断

男性発端者　男性発端者において、第IX因子活性の低下が確認されることで、血友病Bの診断が確定する。

注：（1）第IX因子活性の正常範囲は約50%～150%である[ Khachidze et al 2006 ]。第IX因子活性が40%を超える人は、通常、生体内での凝固は正常である。（2）血友病Bの男性における体細胞モザイク現象が報告されている[ Ketterling et al 1999、Miller 2021 ]。
分子遺伝学的検査によりF9のヘミ接合性病的（または病的と推定される）バリアントを特定することで、臨床表現型の予測、第IX因子阻害物質の発生リスクの評価、および家族の評価が可能になる（表1を参照）。

女性発端者　血友病Bの診断は、第IX因子活性が低下した女性発端者、および/または分子遺伝学的検査によるF9のヘテロ接合性病的（または病的の可能性が高い）バリアントの同定によって確立される（表1を参照）。注：第IX因子活性は、ヘテロ接合性の女性を確実に特定するものではない。F9病的バリアントのヘテロ接合性の女性のうち、第IX因子活性が40%未満になるのは約30%にすぎない [ Plug et al 2006 ]。
注： (1) 米国臨床遺伝・ゲノミクス学会（ACMG）および分子病理学会（AMP）のバリアント解釈ガイドラインによれば、臨床現場において「病的バリアント」と「病的の可能性が高いバリアント」は同義であり、いずれも診断的意義があるとみなされ、臨床的判断に用いることができる。本GeneReviewにおける「病的バリアント」への言及は、病的と推定されるバリアントを含むものと理解される。(4) 意義不明のヘテロ接合型F9バリアントが同定されたとしても、それだけでは診断を確定または除外することはできない。

分子遺伝学的検査

分子遺伝学的検査のアプローチには、遺伝子特異的検査（単一遺伝子検査、多遺伝子パネル）と包括的ゲノム検査（エクソームシーケンシング、ゲノムシーケンシング）の組み合わせが含まれる。
遺伝子特異的検査では、臨床医が関与している可能性のある遺伝子を特定する必要があるが、包括的ゲノム検査ではその必要はない。診断が疑われる所見に記載されている特徴的な所見を持つ人は、遺伝子標的検査で診断される可能性が高く（オプション1を参照）、一方、出血が長引く他の多くの遺伝性疾患と区別できない表現型を持つ人は、ゲノム検査で診断される可能性が高い（オプション2を参照）。

オプション1

単一遺伝子検査　まずF9のシーケンス解析を行い、ミスセンス変異、ナンセンス変異、スプライス部位変異、および小さな遺伝子内欠失/挿入を検出する。注：使用するシーケンス方法によっては、単一エクソン、マルチエクソン、または全遺伝子の欠失/重複が検出されない場合がある。使用するシーケンス方法で変異が検出されない場合は、次のステップとして、エクソンおよび全遺伝子の欠失または重複を検出するために、遺伝子標的欠失/重複解析（例：多重連結依存性プローブ増幅法）を行う。

多遺伝子パネル　F9およびその他の関心のある遺伝子 (鑑別診断を参照)を含む多遺伝子パネルも検討される。注: （1）パネルに含まれる遺伝子および各遺伝子に対する検査の診断感度は検査機関によって異なり、時間の経過とともに変化する可能性がある。(2) 一部の多遺伝子パネルには、本GeneReviewで論じられている疾患と関連のない遺伝子が含まれている場合がある。(3) 一部の検査機関では、パネルオプションとして、検査機関が独自に設計したカスタムパネルや、臨床医が指定した遺伝子を含む表現型に焦点を当てたカスタムエクソーム解析が含まれる場合がある。(4) パネルで使用される手法には、塩基配列解析、欠失・重複解析、および／またはその他の非シーケンシングベースの検査が含まれる場合がある。
マルチジーンパネルの概要については、こちらをクリック。遺伝学的検査を依頼する臨床医向けのより詳細な情報は、こちらを参照のこと。

オプション2

表現型が、出血が長引く他の多くの遺伝性疾患と区別できない場合、臨床医がどの遺伝子が関与している可能性が高いかを判断する必要のない包括的なゲノム検査が選択肢となる。エクソームシーケンスが最も一般的に用いられるが、ゲノムシーケンスも可能である。
包括的なゲノム検査の概要については、こちらをクリック。ゲノム検査を依頼する臨床医向けのより詳細な情報は、こちらを参照のこと。

表1．血友病Bの分子遺伝学的検査

遺伝子 1 方法 病的バリアント検出率 2
F9 シーケンス解析3、4 97%～100%5
遺伝子標的欠失/重複解析6 2～3％5
  1. 染色体上の位置とタンパク質については、表A「遺伝子とデータベース」を参照のこと
  2. この遺伝子で検出された変異に関する情報は、分子遺伝学の項を参照のこと。
  3. シーケンス解析では、良性、おそらく良性、意義不明、おそらく病的、または病的のバリアントが検出される。バリアントにはミスセンス、ナンセンス、スプライス部位バリアントや遺伝子内の小規模な欠失が含まれる場合がある。通常、エクソンまたは遺伝子全体の欠失・重複は検出されない。配列解析結果の解釈において考慮すべき事項については、こちらをクリック。
  4. ルーチンのシーケンス解析では、開始コドンのすぐ上流に位置するF9近位プロモーターの病的バリアント（例：c.-49T>A、血友病Bライデン型に関連する変異）を検出できるはずである。さらに上流に位置する疾患関連バリアントの検出には、標的アッセイが必要になる場合がある[ Funnell & Crossley 2014 ]。遺伝型と表現型の相関関係および表A、遺伝子座特異的データベースも参照のこと。
  5. Mitchell et al [2010]、Goodeve [2015]、Johnsen et al [2022]
  6. 遺伝子標的型欠失／重複解析は、遺伝子内の欠失または重複を検出する。使用される手法には、定量的PCR、ロングリードPCR、多重連結依存性プローブ増幅法（MLPA）、および単一エクソンの欠失または重複を検出するように設計された遺伝子標的型マイクロアレイなど、さまざまな技術が含まれる。

臨床的特徴

臨床像

未治療の血友病B患者では、頭蓋内出血、筋肉や関節の出血（通常は重症の場合）、外傷、抜歯、手術後の即時または遅延出血または持続的な滲出、あるいは最初の出血が止まった後の再出血などの自然出血が特徴である［ Berntorp et al 2021、 Mancuso et al 2021］。重症度によっては、断続的な出血が抜歯後数日から数週間続くことがある。手術後の出血の長期化または遅延、あるいは創傷血腫の形成はよくみられる。包茎手術後に、重症度に関わらず血友病Bの男性は出血が長引く場合もあれば、治療なしで正常に治癒する場合もある。重症血友病Bでは、自然関節出血が最も頻繁にみられる症状である。
未治療の患者における診断時の年齢と出血エピソードの頻度は、一般に第IX因子活性と関連している（表2参照）。罹患した患者では、出血エピソードは成人期よりも小児期および思春期に多く発生する可能性がある。この頻度の高さは、身体活動レベルと急速な成長期における脆弱性の両方に起因する可能性がある。

重症血友病B　患者は通常，出生時または新生児関連の処置により出生児に、または生後1年以内に診断される［Kulkarni et al 2009］。未治療の乳幼児では、軽微な口腔内損傷により出血したり、頭部を軽くぶつけただけで大きな「こぶ（ガチョウの卵）」ができたりすることが多い。こうした症状は重症血友病Bで最も多く現れる。頭部損傷により頭蓋内出血が起きることもある。未治療の小児にはほぼ常時、皮下血腫が生じる。非事故性外傷の可能性を調べるため、検査が勧められることもある。
予防治療プログラムを行っていない場合には、小児が成長して活動性が高まるにつれ、関節からの自然出血回数が増える。関節からの自然出血や深部筋肉内血腫では、腫脹が現れる前に疼痛やひきずり足歩行が起きる。治療を受けていない重症血友病Bの小児や成人には1ヶ月に平均2～5回、自然出血エピソードが生じる。自然出血が最も起きやすい部位は関節であるが、このほかにも腎臓、消化管、脳、鼻で出血が起きる。予防治療を行わなければ、重症血友病B患者の出血時間は延長し、軽度損傷・手術や抜歯でも過度の疼痛や腫脹が起きる。

中等症血友病B患者で自然出血が起きることは少ないが、個人差が大きく、比較的軽度の外傷でも出血エピソードが起きることがある。（待期的侵襲的処置に際して）前処置を行わないと、比較的軽度の外傷後に出血が延長したり、止血が遅延したりするため、通常5～6歳以前に診断がなされる。第IX因子濃縮製剤の投与を要する出血エピソードの頻度は、1ヶ月～1年に1回とばらつきがある。その他の出血徴候・症状は、重症血友病B患者と類似している。

軽症血友病B患者では通常自然出血は起こさない。しかし、治療を行わなければ、手術・抜歯・中等度から重度の外傷後に異常出血が起こる。出血頻度は1年～10年に1回とばらつきがある。軽症血友病B患者では、後年になって手術や抜歯を行ったり、重度外傷が生じるまで診断されないことが多い。

ヘテロ接合体女性　第IX因子の凝固活性が40％未満のヘテロ接合体女性には、同程度の因子活性を有する血友病男性と同様の出血リスクがある。しかし、ベースラインの第IX因子凝固活性レベルが30%から60%の間では、より軽微な異常出血が発生する可能性がある[ Plug et al 2006、van Galen et al 2021 ]。

表2　未治療の血友病Bの重症度ごとの症状

重症度

第IX因子活性1

症状

通常の診断時年齢

重症

1％未満

頻繁な自然出血
軽度の怪我、手術、または抜歯後の異常出血

≤ 1歳

中等症

1～5％

自然出血はまれである
軽度の怪我、手術、または抜歯後の過剰/遷延出血

≤ 6歳

軽症

5％超～40％超

まれな自然出血
怪我、手術、または抜歯後の過剰/遷延出血

止血困難な場面で後年罹患が明らかになることが多い

  1. 臨床的な重症度が常に体外検査の結果に相関するとは限らない．

未治療出血の合併症　出血に関連する死亡の主な原因は頭蓋内出血である [ Zwagemaker et al 2021 ]。出血による障害の主な原因は慢性関節疾患である [ Berntorp et al 2021 ]。現在利用可能な第IX因子濃縮製剤による治療は、血友病Bの小児および成人の平均余命を正常化し、慢性関節疾患を軽減している[ Mancuso et al 2021 ]。これらの治療が利用可能になる前は、最も重症の患者の平均余命は小児期であった。HIVによる死亡を除けば、適切な治療を受けている重症患者の平均余命は、2000年には63歳と報告であった [ Darby et al 2007 ]。オランダで行われた最近の分析によると、血友病の男性の平均寿命は77歳で、オランダの男性人口の平均寿命より6歳短いことがわかった[ Hassan et al 2021 ]。

その他　1960年代半ば以降、出血エピソードへの治療の主流は、当初はドナー血漿由来のみから作られた第IX因子濃縮製剤であった。1970年代後半には、より純度の高い製剤が利用可能となり、血栓形成のリスクは低減されたものの、ウイルス感染のリスクは残った。濃縮製剤からのHIV感染は1979年から1985年の間に発生した。こうした患者の約半数は、有効なHIV療法の誕生を待たずに、AIDSにより死亡した。
1990年までにウイルス不活化法と血漿のドナースクリーニングが導入され、その後まもなく組換え型第 IX 因子濃縮製剤が利用可能になった [ Monahan & Di Paola 2010 ]。2 番目の組換え型第 IX 因子濃縮製剤は 2013 年に FDA によって認可された。現在 3 つの長時間作用型改変組換え型第 IX 因子濃縮製剤が FDA によって承認されており、改変されていない製品と比較して第 IX 因子の半減期が 3 ～ 5 倍に延長している [ Hart et al 2022 ]。2022 年 11 月に FDA は、血友病 Bの成人に対する最初の遺伝子治療製品 (エトラナコゲン デザパルボベック、etranacogene dezaparvovec) を承認した。

初期に用いられた血漿由来濃縮製剤によるB型肝炎感染は、1970年代にドナースクリーニングとその後のワクチン接種により消滅した。1980年代後半までに血漿由来濃縮製剤を投与された患者の大多数が、C型肝炎ウイルスの慢性保因者となった。1990年までに濃縮製剤のウイルス不活化処理が行われるようになったことと、ドナースクリーニング検査が開発されることによって、この合併症はほぼなくなった。

血友病Bでは、同種免疫阻害物質の発生頻度は血友病Aに比べてはるかに低いものの、以前考えられていたよりも一般的である。以前のデータでは発生率は3～5%と示唆されていたが、最近のデータでは、ほぼ重症患者に限って10%に近い可能性があることが示唆されている。発生率は集団や基礎となる遺伝子変異によって異なるようである[ Puetz et al 2014、Male et al 2021、Johnsen et al 2022、Kihlberg et al 2022 ]。これらの患者は通常、部分的または全遺伝子欠失、あるいは特定のナンセンスバリアントを有している（遺伝型と表現型の相関関係および表A、遺伝子座特異的データベースを参照）。同種免疫反応の発現は、輸血された第IX因子に対するアナフィラキシーやネフローゼ症候群の発症と関連付けられることがある[ DiMichele 2007、Chitlur et al 2009 ]。

遺伝型と臨床型の関連

疾患の重症度

同種免疫阻害因子　

血友病Aとは異なり、重症血友病Bはミスセンスバリアントによって引き起こされることが多く、これらのバリアントのいくつかは正常な交差反応物質（第IX因子抗原）レベルと関連している（表A、遺伝子座特異的データベースを参照）。
プロペプチドのカルボキシラーゼ結合ドメイン内のまれなバリアントは、出血傾向のない個人においてワルファリン抗凝固に対する感受性の増加を引き起こす[ Oldenburg et al 2001 ]（管理を参照）。
血友病Bライデンでは、 F9プロモーター近位領域に20種類以上の原因バリアントが報告されている[ Funnell & Crossley 2014、Miller 2021 ]。思春期以降、疾患の重症度は低下し、軽症は消失し、重症は軽症になるが、これは特定の病的バリアントによって異なる。

浸透率
F9に病的バリアントをもつ男性は全員発症し、その重症度は家系内の他の罹患男性とほぼ同程度となる。しかし、他の遺伝的・環境的要因の影響により、臨床上の重症度が若干異なることがある。
ヘテロ接合体女性の約30%では、第IX因子活性が40%未満となっており、出血障害がある。第IX因子の凝固活性が低めの基準範囲内となっているヘテロ接合体女性では、軽度の出血が起きやすい［Plug et al 2006］。

命名法
ヘテロ接合型女性に新たに推奨された用語では、臨床および検査に基づく5つのカテゴリーが指定されている[ van Galen et al 2021 ]。第IX因子活性が低下している（≤40%）女性の場合、用語はヘミ接合型男性に使用されるものと同じである。

正常な第IX因子活性を持つヘテロ接合型女性の場合：

注：正常な第IX因子活性を持つ女性の25％は出血傾向を示す。

有病率
血友病Bの出生有病率は、男児出生10万人あたり5人、重症血友病Bでは10万人あたり1.5人と算出されている[ Iorio et al 2019 ]。
F9の新生変異率が高く、X染色体上に存在するため、出生時の有病率はすべての国とすべての人種でほぼ同じであると考えられている。
血友病Bの罹患率は、血友病Aの約5分の1である。

遺伝学的関連疾患

第IX因子プロペプチド部分内の特定のミスセンスバリアントは、翻訳後Gla残基形成に関与するγカルボキシラーゼの結合を変化させることにより、ワルファリンに対する感受性を高める[ Oldenburg et al 2001 ]。
病的バリアント p.Arg384Leuは、若年期における第IX因子の血中濃度の著しい上昇および静脈血栓症に関連するミスセンス機能獲得型バリアントであり、ある家族で報告されている[ Simioni et al 2009 ]。このアミノ酸置換は、現在遺伝子治療の臨床試験[ Nathwani 2019 ]およびFDA承認製品であるエトラナコゲン・デザパルボベックで使用されているF9構築物に組み込まれている。

鑑別診断

出血エピソードの詳細な病歴は、生涯にわたる遺伝性の出血性疾患か、後天性の（多くの場合一過性の）出血性疾患かを判断するのに役立つ。出血性疾患のない人でも、外傷、扁桃摘出、または抜歯後数時間にわたって出血が増加することがある。対照的に、抜歯や口腔外傷後数日間続く長引くまたは断続的な出血、外傷後数日経ってからの再出血、痛みや腫れの増加、または手術後数日経ってから創傷血腫が発生する場合は、ほぼ確実に凝固障害を示している。重症または中等症血友病Bの高齢者では、関節の変形や筋肉の拘縮が見られることがある。外傷が特定できない大きなあざや皮下血腫が存在することもある。軽度の出血性疾患を持つ人は、急性出血エピソード時を除いて、外見上の兆候はない。
注：点状出血は重度の血小板減少症を示すものであり、血友病Bの特徴ではない。

第IX因子凝固活性が低い出血性疾患

複合型ビタミンK依存性因子欠乏症（OMIM PS277450）は、プロトロンビン、第VII、第IX、第X因子、およびプロテインCとSの欠乏を伴う疾患である。非常にまれな疾患で、通常は小児期に重度の出血を伴って発症する。凝固検査では、プロトロンビン時間（PT）と活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）が著しく延長する。PTの延長、複数の凝固因子の欠乏、および常染色体劣性遺伝は、血友病Bとの鑑別点となる。GGCXおよびVKORC1の病原的バリアントが原因となる。
ビタミンK依存性因子の一般的な後天性欠乏症は、ワルファリン治療を受けている人や肝疾患のある人にみられる。ビタミンK欠乏症は通常、他の疾患を伴って発症するが、栄養不足のみが原因の場合もある。ワルファリン療法は病歴に基づいて行われる。肝疾患の臨床症状は、通常、凝固因子が減少すると現れる。これらの診断は、PTの延長がaPTTの延長よりも大きいこと（血友病BではaPTTのみが延長する）と、複数の凝固因子欠乏症があることで、血友病Bと区別できる。
凝固因子IX活性が正常な出血性疾患。表3を参照。

臨床的マネジメント

小児におけるFH腫瘍易罹患性症候群のサーベイランスは、2023年米国癌学会（American Association for Cancer Research：AACR）小児遺伝性腫瘍ワークショップ報告に含まれている [Michaeli et al 2025]。またNCCNガイドラインにも遺伝性腎細胞癌に対するサーベイランスの推奨が含まれている（NCCNガイドライン：腎癌、2025年3月27日閲覧）。以下に詳述する追加の推奨事項には、筆者らが本症候群を有する人のマネジメントを行ってきた個人的経験に基づくものも含まれる。

表3　 正常な第IX因子凝固活性を有する遺伝性出血性疾患
遺伝子 障害 伝形式 臨床的特徴 検査結果／コメント
F11 第 XI 因子欠損症 (OMIM 612416 ) AR
AD		 複合ヘテロ接合体とホモ接合体の両方とも、軽度または中等度の血友病Bで見られるのと同様の出血を示す可能性がある。 ヘテロ接合体では、第XI因子の凝固活性は正常の25～75%であり、ホモ接合体では1～15%未満である。1 特異的な第XI因子凝固アッセイによって診断が確定される。
F12
KLKB1
KNG1		 第 XII 因子 (OMIM 234000 )、プレカリクレイン (OMIM 612423 )、または高分子量キニノーゲン (OMIM 228960 ) 欠損症 AR 臨床的な出血とは関連がない aPTT延長を引き起こす可能性がある
F13A1
F13B		 第 XIII 因子欠損症 (OMIM 613225、613235 ) AR 臍帯断端出血は80%以上にみられる。頭蓋内出血は、自然発生的または軽微な外傷後に30%にみられる。皮下血腫、筋肉内血腫、創傷治癒不全、および習慣性流産もみられる。関節出血はまれである。 凝固スクリーニング検査はすべて正常。血栓溶解性スクリーニング検査または第XIII因子活性の特異的アッセイにより診断を確定できる。定量アッセイで13%未満のレベルを示す人に出血症状が報告されている。2
F2
F5
F7
F10		 プロトロンビン（第 II 因子）（OMIM 613679）、第 V 因子（OMIM 227400）、第 X 因子（OMIM 227600）、第 VII 因子（OMIM 227500）欠損症 AR まれな出血性疾患。あざができやすく血腫ができやすい、鼻血が出る、月経量が多い、外傷や手術後に出血しやすいなどの症状が現れることがある。関節内出血は比較的まれ。自然発生的な頭蓋内出血が起きることもある。 プロトロンビン時間（PT）が延長し、活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）が正常な場合は、第VII因子欠乏症を疑うべきである。第II、第V、または第X因子の欠乏症患者は通常、PTおよびaPTTが延長するが、特定の凝固因子検査によって診断が確定される。
F8 血友病A XL 臨床的には血友病Bと区別がつかない 診断は、フォン・ヴィルブランド因子（VWF）レベルが正常であるにもかかわらず、第VIII因子凝固活性レベルが40%未満であることに基づいて行われる。
FGA
FGB
FGG		 無フィブリノゲン血症 (OMIM 202400 )、低フィブリノゲン血症 (OMIM 616004 )、フィブリノゲン異常血症 (OMIM 616004 ) AR
AD3		 無フィブリノゲン血症は、血友病Bと類似した症状を呈しますが、血小板凝集を支えるフィブリノゲンが不足しているため、軽微な切り傷からの出血が長引くのが特徴。低フィブリノゲン血症および異常フィブリノゲン血症は、軽度から中等度の出血症状を伴うことがある。まれではあるが、異常フィブリノゲン血症の患者は血栓症のリスクがある。 異常フィブリノゲン血症では、機能的フィブリノゲン値と抗原性フィブリノゲン値に不一致があり、後者は通常正常範囲内にある。すべてのフィブリノゲン異常症において、トロンビン時間とレプティラーゼ時間はほぼ常に延長し、機能的フィブリノゲン値は低下する。
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GP1BB
GP9
ITGA2B		 血小板機能障害（ベルナール・スーリエ症候群（OMIM 231200）およびグランツマン血小板無力症（OMIM 273800 ）を含む） AR ベルナール・スーリエ症候群、グランツマン血小板無力症、貯蔵プールおよび非特異的分泌障害では、皮膚および粘膜出血、反復性鼻出血、消化管出血、過多月経、外傷および手術中または直後の過剰出血がみられる。関節、筋肉、および頭蓋内出血はまれ。 診断は、血小板凝集アッセイ、フローサイトメトリー、および血小板電子顕微鏡検査を用いて行われる。
VWF 1型フォン・ヴィルブランド病（VWD） AD 粘膜からの出血には、鼻血、抜歯時の出血、月経時および産後の過多月経、自然発生的なあざなどが含まれる。また、外傷や処置に関連した出血もみられる場合がある。 VWFの部分的量的欠乏（VWF抗原低値、第VIII因子凝固活性低値、およびVWF活性低値）（血友病Bの患者はVWFレベルおよび第VIII因子活性が正常である。）
タイプ2Aおよび2B VWD AD 2A型では、1型フォン・ヴィルブランド病と同様の出血が見られるか、あるいはより重篤な出血が見られる場合がある。2B型では、1型フォン・ヴィルブランド病と同様の出血が見られるか、あるいはより重篤な出血が見られる場合がある。また、血小板減少症を伴う場合もある。 高分子量マルチマーの減少を伴うフォン・ヴィルブランド因子（VWF）の質的欠損（2A型ではより顕著な減少）。VWFの血小板結合活性またはコラーゲン結合活性の測定値は低下し、VWF抗原および第VIII因子活性は低正常値から軽度低下を示す場合がある。
タイプ2M VWD AD 2A型フォン・ヴィルブランド病に見られるような出血 2A型と同様の機能低下を伴うVWFの質的欠損だが、正常なマルチマーパターンを伴う。
タイプ2N VWD AR 臨床的には血友病Bと区別がつかない VWFの血小板結合は完全に正常。生化学的には、2N型フォン・ヴィルブランド病は血友病Bと区別できないが、分子遺伝学的検査によって血友病Bと2N型フォン・ヴィルブランド病を区別することができる。
タイプ3 VWD AR 粘膜出血が頻繁に起こる。血友病Bに見られるような関節や筋肉の出血が見られる。 VWFの完全またはほぼ完全な量的欠乏。VWFレベルはしばしば1%未満であり、第VIII因子凝固活性は最も一般的に2%～8%である。

AD =常染色体顕性遺伝; aPTT = 活性化部分トロンボプラスチン時間; AR =常染色体潜性遺伝; PT = プロトロンビン時間; XL = X連鎖性遺伝

  1. ドゥガ＆サロモン [2013]
  2. メネガッティら[2017]
  3. 無フィブリノゲン血症は常染色体潜性遺伝形式で遺伝する。低フィブリノゲン血症は常染色体顕性遺伝形式または常染色体潜性遺伝形式のいずれでも遺伝する可能性がある。異常フィブリノゲン血症は常染色体顕性遺伝形式で遺伝する。

臨床的マネジメント

血友病Bの臨床診療ガイドラインが発表されている[ Srivastava et al 2020 ]。

初回診断後の評価

血友病Bと診断された個人の疾患の程度とニーズを把握するために、表4にまとめられた評価（診断に至った評価の一部として実施されていない場合）が推奨される。

表4　初回診断後に推奨される評価
系統／懸念事項 評価 コメント
血液学
  • 出血の個人歴と家族歴は、疾患の重症度を予測するのに役立つ。
  • 血小板数を含む全血球計算（CBC）は、特に鼻出血、消化管出血、口内出血の既往歴がある場合、または（女性の場合）月経量過多や産後出血がある場合に必要となる。
  • 血友病治療センターへの紹介
  • F9分子遺伝学的検査は、疾患の重症度、阻害因子発生の可能性、および家族の検査を判断するのに役立つ。
筋骨格系
  • 関節および筋肉の評価、特に患者が関節内出血や深部筋肉内血腫の既往歴を報告している場合は重要。
感染症
  • 1990年以前に血液製剤または血漿由来凝固因子濃縮製剤が投与された場合は、A型、B型、C型肝炎およびHIVのスクリーニング検査を実施する。
遺伝カウンセリング
  • 遺伝学専門家による 1

血友病Bの遺伝情報を入手し、罹患者とその家族にその性質、発症機序、および影響について情報を提供することで、医療および個人的な意思決定を円滑に進める。

  1. 臨床遺伝学者、認定遺伝カウンセラー、認定遺伝看護師、遺伝学上級実践者（ナースプラクティショナーまたは医師助手）

症状の治療
世界血友病連盟（The World Federation of Hemophilia）が血友病患者の管理に関する治療ガイドラインを発表している。治療はHTCと協力して行うべきである。血友病専門看護師は、疾患に関する教育、在宅輸液、注射のトレーニング、および家族のサポートにおいて重要な役割を果たす。

標的療法
GeneReviewsにおいて、標的治療とは、疾患の発症に関わる特定の根本的なメカニズムに作用する療法（その遺伝性疾患の1つ以上の症状に対して著しい有効性があるかどうかにかかわらず）、疾患の根本的な遺伝的原因が判明していなければ検討されなかったであろう療法、あるいは治癒につながる可能性のある療法を指す。—編者注
米国血友病財団および世界血友病連盟は、重症血友病B患者および自然出血を伴う中等症または軽症血友病B患者に対して予防的治療を推奨している。予防的治療には、第IX因子濃縮製剤の静脈内投与が含まれる。予防は、最近FDAの承認を受けた「再調整剤」であるマルスタシマブ、コンシズマブ、およびフィツシランによっても達成できる[ Matino et al 2023、Matsushita et al 2023、Young et al 2025 ]。予防的治療レジメンは疾患の重症度に基づいて開始され、出血症状に基づいて決定される場合もあれば、関節出血の前に開始される場合もある。

主に血友病Aにおける経験から、資源の少ない国で使用される低用量予防療法は出血を減らし、転帰を改善できることが示されている[ Srivastava et al 2020 ]。
さらに、第IX因子濃縮製剤は、急性出血の治療、出血予防、および処置を受ける血友病B患者の治癒促進に使用される。急性出血の場合、症状が現れたらできるだけ早く治療を開始する必要がある。在宅輸液の訓練を受けた患者であれば、自宅で速やかに投与できる。投与量は体重に基づいて決定され、目標血中濃度と治療期間は、出血の重症度や手術・処置に伴うリスクによって異なる。

小児に関する問題　血友病Bの乳幼児のケアにおける特別な考慮事項には、以下が含まれる[ Chalmers et al 2011、Srivastava et al 2013 ]。

免疫寛容療法　第IX因子に対する同種免疫阻害物質は、出血エピソードの管理能力を著しく損なう[ Meeks & Batsuli 2016 ]。その発症は、第IX因子輸注に対するアナフィラキシー反応およびネフローゼ症候群と関連している可能性がある[ DiMichele 2007、Chitlur et al 2009 ]。免疫寛容は、効果的に管理できるものの、困難な場合がある[ Astermark et al 2021 ]。治療には、主に組換え活性化第VII因子（rFVIIa）、フィツシラン、または治験薬による長期バイパス療法が必要になる場合がある。

遺伝子治療　エトラナコゲン・デザパルボベック-drlb（Hemgenix® ）およびフィダナコゲン・エラパルボベック-dzkt（Beqvez™）は、血友病Bの成人患者向けにFDAの承認を受けているが、ファイザー社はフィダナコゲン・エラパルボベック-dzktの世界的な開発および販売を中止した。これらの遺伝子治療製剤は、肝臓を標的とするアデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターを使用しており、特異的活性が増強されたトランスジーンをもたらすF9 Padua変異体（p.Arg384Leu）が含まれている。これらのベクターは、肝臓限定プロモーターを使用して、第IX因子を自然な部位で合成させるものである。これまでの研究では、すべての患者ではないものの、多くの患者で治療レベルが達成されている。トランスアミナーゼ値の上昇には、短期的なステロイド治療が必要となることが多い[ Pipe et al 2023、Samelson-Jones & George 2023、Anguela & High 2024 ]。

支持療法

血友病治療センター（HTC）への紹介は治療を円滑に進めるため（第IX因子濃縮製剤の静脈内投与は、出血開始後1時間以内に投与した場合に最も効果的である）、治療法の選択を支援するため、そして両親や患者本人による自宅での投与に関するトレーニングを提供するために推奨される。
理学療法　理学療法士は、血友病B患者のケアにおいて、筋骨格系疾患の評価と治療、および健康な関節を維持するための運動に関する助言において重要な役割を果たす。筋骨格系超音波検査は、出血の評価に役立ち、治療方針の決定にも役立つ。
疼痛　筋骨格系の出血を繰り返した患者のほとんどは、急性および慢性の疼痛を経験する。複数の治療法を用いて疼痛に対処することは、血友病Bの包括的なケアにおいて重要な要素である。患者は、疼痛の専門医による治療を受けることで、しばしば効果が得られる。
輸血関連感染症の治療　感染症専門医による標準治療。注：血漿由来濃縮製剤の抗ウイルス治療により、1985年以降のHIV感染のリスク、1990年以降のB型肝炎ウイルスおよびC型肝炎ウイルス感染のリスクは排除されている。活動性C型肝炎ウイルス感染症を有する血友病B患者は全員、現在有効なウイルス根絶治療を受けるべきである。

経過観察

血友病治療センター（リソースを参照）で経過観察を受けている血友病患者は、そうでない患者よりも死亡率が低い[ Soucie et al 2000、Pai et al 2016 ]。
重症または中等症血友病Bの幼児は、出血エピソードの履歴を確認し、治療計画を調整するために、6～12か月ごとに、さらには必要に応じて、（保護者同伴で）血友病治療センターで評価を受けるべきである。出血エピソードの可能性のある初期の兆候や症状についても確認する。評価には、関節と筋肉の評価、阻害因子スクリーニング、必要に応じてウイルス検査、血友病Bに関連するその他の問題に関する話し合い、および家族や地域社会のサポートも含まれるべきである。
同種抗体の発生に伴う重篤なアレルギー反応のリスクがあるため、最初の 20 回の因子補充療法は、蘇生薬と蘇生器具が利用可能な医療環境で実施することが推奨されます。遺伝子変異がわかっている場合は、リスクを層別化できる。大きな部分欠失、完全な遺伝子欠失、および早期終止バリアント (予測アミノ酸数 <100) を有する人は、最もリスクが高い[ Hart et al 2022 ]。同種免疫阻害物質のスクリーニングは、出血または予防のために第IX因子濃縮製剤による治療が開始された後に実施される (遺伝型と表現型の相関を参照)。また、血友病 B患者で治療に対する臨床反応が十分でないと疑われる場合は、いつでも阻害物質の検査を実施する必要がある。
重症または中等症血友病Bの年長の子供や成人は、出血エピソードや治療計画の見直し、関節や筋肉の評価、阻害因子のスクリーニング、必要に応じてウイルス検査の実施、教育の提供、および個人の血友病Bに関連するその他の問題について話し合うために、少なくとも年に一度、血友病治療センターで評価を受けることが有用である。
軽症血友病Bの患者は、1～2年ごとに血友病治療センターで診察を受けることで恩恵を受けることができる。併存疾患やその他の合併症、あるいは治療上の課題を抱えている患者は、より頻繁な受診が必要となる場合がある。

回避すべき薬剤・環境

以下の要因／状況は避けるべきである。

古い、中程度の純度の血漿由来「プロトロンビン複合体」濃縮製剤は、血栓形成の可能性があるため、血友病Bにおいては仮に使うとしても、慎重に使用すべきである。

リスクのある血縁者の評価

罹患者の血縁者で、リスクのある無症状の男性および女性を評価することは、治療、予防措置、および経過観察を速やかに開始することで恩恵を受ける可能性のある血縁者をできるだけ早期に特定するために適切である。詳細な家族歴を聴取することで、リスクがあるにもかかわらず検査を受けていない血縁者（特に軽症血友病Bの家族）を特定できる可能性がある。

リスクの高い男性

注：（1）凝固因子VIII活性測定用の臍帯血は、凝固を防ぎ、検体と抗凝固剤を最適に混合するために、理想的には10分の1量のクエン酸ナトリウムを含むシリンジに採取する。（2）正期産新生児の臍帯血中の凝固因子IXの凝固活性は成人よりも低く（平均：約30％、範囲：15％～50％）、したがって、活性が1％未満の乳児では血友病Bの診断が確定できるが、中等度に低い（15％～20％）乳児では診断が確定できない。

リスクのある女性

ヘテロ接合体の女性の約30%は、第IX因子活性が40%未満であり、異常出血を起こす可能性がある。オランダで行われたヘテロ接合体女性の調査では、出血症状はベースラインの凝固因子活性と相関しており、第IX因子の凝固活性が40%～60%の女性でも出血がごくわずかに増加する可能性が示唆された[ Plug et al 2006 ]。第VIII因子または第IX因子の活性が40%未満の女性保因者の関節可動域は、正常対照群で測定されたものとは有意に異なり、因子レベルと逆相関していた[ Sidonio et al 2014 ]。

遺伝カウンセリングを目的とした、リスクのある親族の検査に関する問題については、「遺伝カウンセリング」の項を参照のこと。

妊娠管理

産科での問題　リスクのある女性は妊娠前、もしくは妊娠期のできるだけ早い段階に遺伝学的状態を確認することが推奨される。
第VIII因子とは異なり、妊娠中に母体の第IX因子レベルが一般的に上昇することはなく、ヘテロ接合型の女性は分娩時および/または産後出血の治療または予防のために第IX因子の輸注サポートを必要とする可能性が高くなる。血友病Bの女性では、月経量が多くない女性でも産後出血が顕著な特徴となっている[ Yang & Ragni 2004 ]。産後出血を予防するために、臍帯クランプ直後にトラネキサム酸1gを静脈内投与し、その後、産後7～14日間経口投与するか、第IX因子の凝固活性に応じて第IX因子濃縮製剤の有無にかかわらず必要に応じて投与することができる。
女性のベースラインの第IX因子活性が約40%未満の場合、定義上、血友病Bであり、特に産後に過剰出血のリスクがあり、第IX因子濃縮製剤による治療が必要になる可能性がある[ Yang & Ragni 2004 ]。

新生児　帝王切開と経腟分娩の適応については依然として議論が続いている[ Leebeek et al 2020 ]。血友病Aおよび血友病Bの生後から2歳までの男児580人を対象とした後向きデータ分析では、17人が分娩時に頭蓋内出血を起こし、そのうち1人を除いて全員が経腟分娩であった[ Kulkarni et al 2009 ]。この結果は、血友病の乳児に対する帝王切開の推奨を支持するものであるが、17人のうち12人はヘテロ接合体であることが知られていない女性から生まれたため、計画分娩がリスクを軽減する可能性があることを示唆している。より最近の大規模な研究では、計画経腟分娩後の頭蓋内出血のリスクは一般集団で報告されているのと同様であることが示された[ Andersson et al 2019 ]。帝王切開と経腟分娩の相対的なリスクを考慮し、家族と産科医と話し合うことで、連携のとれた計画を策定する必要がある。分娩方法に関わらず、吸引分娩や鉗子分娩などの器具を用いた分娩は避けるべきである。

研究中の治療

血友病Bの遺伝子治療　血友病Bの遺伝子治療の臨床試験が進行中であり、2つの製品がFDAによって承認されているが、1つは販売されていない（標的療法を参照）。長期的な耐久性と安全性については、さらなる研究が必要である[ Kaczmarek et al 2024 ]。遺伝子治療製品とアプローチに関する追加の研究が、前臨床研究と後期臨床試験で進行中である[ Kaczmarek & Herzog 2023 ]。

止血バランス調整剤　止血に欠陥のある人（例えば血友病Bの患者）がより正常な止血反応を示すことができるように、止血バランスを変化させるいくつかの製品が研究されている[ Mancuso et al 2021 ]。
米国ではClinicalTrials.gov 、欧州ではEU臨床試験登録簿を検索することで、幅広い疾患や症状に関する臨床試験の情報にアクセスできる。

その他

ビタミンKは血友病Bにおける出血を予防または抑制する効果はない。
新鮮凍結血漿は、抗ウイルス剤で処理されておらず、濃縮製剤よりも第IX因子の濃度が低いため、血友病Bの治療薬としてはもはや推奨されていない。

 

遺伝カウンセリング

「遺伝カウンセリングは個人や家族に対して遺伝性疾患の本質，遺伝，健康上の影響などの情報を提供し，彼らが医療上あるいは個人的な決断を下すのを援助するプロセスである．以下の項目では遺伝的なリスク評価や家族の遺伝学的状況を明らかにするための家族歴の評価，遺伝学的検査について論じる．この項は個々の当事者が直面しうる個人的あるいは文化的、倫理的な問題に言及しようと意図するものではないし，遺伝専門家へのコンサルトの代用となるものでもない．」

遺伝形式

血友病Bの遺伝形式はX連鎖性である。

家族構成員のリスク

発端者の両親

男性罹患者の両親

注：母体白血球DNAの検査では、体細胞モザイクのすべての事例を検出できるとは限らず、生殖細胞のみに存在する病原性変異を検出することはできない。

女性発端者の親

発端者の同胞　

男性発端者の同胞　同胞のリスクは、母親の遺伝的状態によって異なる。

女性発端者の同胞　同胞のリスクは、母親と父親の遺伝的状態によって異なる。

発端者の子

発端者の子孫

男性発端者の子孫 罹患した男性は、F9病的バリアントをすべての娘に伝達するが、息子には伝達しない。

女性発端者の子孫 F9病的バリアントを持つ女性が子に病的バリアントを伝達する確率は、それぞれ50%である。

その他の家族

注：分子遺伝学的検査により、しばしばde novoの病的バリアントの発生源を特定できる。新規病原性変異の発生源を特定することは、血友病Bのリスクがある家系を特定する上で重要である。

ヘテロ接合体検出

女性ヘテロ接合体の同定のための分子遺伝学的検査は、罹患した家族構成員にF9 病的バリアントが同定されている場合に最も有用である。罹患した家族構成員が検査を受けられない場合は、まず配列解析による分子遺伝学的検査を行い、病原性変異が同定されない場合は、遺伝子標的欠失／重複解析を行う。。
早期診断と治療を目的としたリスクのある女性親族の評価に関する情報については、 「臨床的マネジメント、リスクのある血縁者の評価、リスクのある女性」を参照のこと。

注：第IX因子凝固活性はヘテロ接合型の女性を確実に識別するものではない。F9病的バリアントのヘテロ接合体の女性のうち、第IX因子活性が40%未満であるのは約30%に過ぎない[ Plug et al 2006 ]。

関連する遺伝カウンセリング上の諸事項

早期診断と治療を目的としたリスクのある血縁者の評価に関する情報については、「臨床的マネジメント、リスクのある血縁者の評価」を参照のこと。
血友病患者とその家族に対する心理社会的支援に関する推奨事項については、世界血友病連盟の治療ガイドラインを参照のこと。

家族計画

出生前および着床前遺伝学的検査

罹患した家族の一員においてF9 病的バリアントが特定されれば、血友病Bに対する出生前および着床前遺伝学的検査が可能となる。
出生前および着床前遺伝学的検査の利用に関して、医療従事者間や家族内で見解の相違が生じる可能性がある。ほとんどの医療従事者は、出生前遺伝子検査および着床前遺伝子検査の利用は個人の判断に委ねられるべきだと考えているが、これらの問題について話し合うことは有益であろう。

関連情報

GeneReviewsスタッフは、この疾患を持つ患者および家族に役立つ以下の疾患特異的な支援団体/上部支援団体/登録を選択した。GeneReviewsは、他の組織によって提供される情報には責任をもたない。選択基準における情報については、ここをクリック。

分子遺伝学

分子遺伝学とOMIMの表の情報はGeneReviewsの他の場所の情報とは異なるかもしれない。表は、より最新の情報を含むことがある。

表A　血友病B：遺伝子とデータベース
遺伝子 染色体座 タンパク質 遺伝子座特異的データベース HGMD ClinVar
F9 Xq27.1 凝固因子IX Hemobase:血友病B変異レジストリ
F9 @ LOVD
第IX因子変異データベース
CHBMP F9変異リスト
第IX因子遺伝子（F9）変異データベース 		F9 F9

データは以下の標準参照元から収集されている。遺伝子は HGNC、 染色体 座は OMIM、タンパク質はUniProtから取得しています。リンク先のデータベース（Locus Specific、HGMD、ClinVar）の説明については、こちらをクリック。

表B　血友病BのOMIMエントリー（OMIMですべて表示）
300746 凝固因子IX；F9
306900 血友病B; HEMB

分子病原性

第IX因子は肝細胞で合成され、90 nmol/L(5 µg/mL) のチモーゲンとして循環する。生体内での凝固開始時には第VIIa因子/組織因子によって活性化され、凝固増幅および伝播時には第IXa因子によって活性化ペプチドが切断される反応で活性化される。活性化された第IX因子は内因性第X因子活性化因子であり、その補因子である活性化された第VIII因子、脂質表面、およびカルシウムを必要とする。第IXa因子分子の複数の領域にわたる分子間相互作用が第Xa因子の活性化に関与している[ Kristensen et al 2016 ]。この活性化は、凝固におけるトロンビン生成の全体的な速度を調節できる重要な初期段階である。
第IX因子はいくつかの異なるドメインから構成されている[ Kanagasabai et al 2013、Rallapalli et al 2013 ]。5'末端から順に、これらのドメインは以下の通りである。

翻訳後修飾には、グリコシル化、硫酸化、リン酸化、β-ヒドロキシル化、γ-カルボキシル化が含まれる。γ-カルボキシラーゼは切断前にプロペプチドに結合し、ビタミンK依存的な段階で、アミノ末端付近の最初の12個のグルタミン酸残基をγ-カルボキシグルタミン酸残基（GLAドメイン）に変換する。その後、GLAドメインはカルシウムイオンと結合し、リン脂質表面に結合できる立体構造をとる。このリン脂質表面で血栓形成の開始と進行が起こる。

疾患発症のメカニズム　機能喪失。

F9特有の検査室での技術的考慮事項　F9病的バリアントの体細胞モザイク現象が、血友病Bの男性と女性で報告されている[ Miller 2021 ]。

表6　注意すべきF9病的バリアント

参照配列 DNAクレオチドの変化 予測されるタンパク質変化
（別名1）		 コメント [参考]
NM_000133.4 c.-35G>A -- 血友病Bライデンに関連するプロモーター変異
NM_000133​.4
NP_000124​.1		 c.1025C>T p.Thr342Met オハイオ州ホームズ郡のアミッシュの人々に見られる創始者バリアント [ Ketterling et al 1991 ]
c.1151G>T p.Arg384Leu
(Arg338Leu)		 パドヴァバリアント；血栓症に関連する機能獲得型変異型（遺伝的に関連する疾患および研究中の治療法を参照）。
c.335T>C p.Ile112Thr 非常に軽度の第IX因子減少とより重度の出血 [ Row et al 2021 ]

表に記載されているバリアントは著者らから提供されたものである。GeneReviewsスタッフは、これらのバリアントの分類について独自に検証を行っていない。 GeneReviewsは、ヒトゲノム変異学会（varnomen.hgvs.org）の標準的な命名規則に従っている。命名法に関する説明については、「クイックリファレンス」を参照のこと。 現在の命名規則に準拠しないバリアント表記。

  1. 現在の命名規則に準拠しないバリアント表記。

更新履歴：

  1. 日本語訳者: 森由紀（信州大学大学院修士課程），櫻井晃洋（信州大学医学部附属病院遺伝子診療部）
    GeneReviews 最終更新日: 2005.8.17.　日本語訳最終更新日: 2006.9.15
  2. Gene Review著者: Barbara A Konkle, MD, Neil C Josephson, MD, Shelley M Nakaya Fletcher, BS, Arthur R Thompson, MD， PhD
    日本語訳者: 窪田美穂（ボランティア翻訳者），櫻井晃洋（信州大学医学部附属病院遺伝子診療部）    
    Gene Review 最終更新日: 2011.9.22．　日本語訳最終更新日: 20123.7.12．
  3. Gene Review著者：Barbara A Konkle, MD, Neil C Josephson, MD, and Shelley Nakaya Fletcher, BS.
    日本語訳者：窪田美穂（ボランティア翻訳者），櫻井晃洋（札幌医科大学医学部遺伝医学）
    Gene Review最終更新日：2014.6.5．日本語訳最終更新日： 2014.1.18

  4. Gene Reviews著者:Barbara A Konkle, MD and Shelley Nakaya Fletcher, BS.
    日本語訳者:櫻井晃洋（斗南病院ゲノム医療センター）
    GeneReviews最終更新日2025.8.7　　日本語訳最終更新日: 2026.8.5[in present]

原文:　Hemophilia B

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