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遺伝性出血性末梢血管拡張症
(Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia)

[HHT, Osler-Weber-Rendu Disease. Includes: ACVRL1-Related Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia, ENG-Related Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia, SMAD4-Related Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia]

GeneReviews著者: Jamie McDonald, MS, CGC, Reed E Pyeritz, MD, PhD, FACMG
日本語訳者: 塩谷隆信(秋田大学医学部保健学科)

GeneReviews最終更新日: 2014.7.24 日本語訳最終更新日: 2016.11.13

原文 Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia


要約

疾患の特徴 

遺伝性出血性末梢血管拡張症(Hereditary hemorrhagic telangiectasia: HHT)は,毛細血管の介在がなく,結果的に動脈と静脈が直接結合する,多発性動静脈奇形(AVMs)の存在を特徴とする.HHTは形成障害疾患であり,乳児期に重度に罹患することもあるが,多くの人においてその特徴は年齢に依存し思春期かそれ以降まで診断されない.小さな動静脈奇形(あるいは末梢血管拡張症)は皮膚あるいは粘膜の表面に近く,軽度の外傷でしばしば破裂する.最も多くみられる臨床所見は,平均12歳で発症する自然に繰り返す鼻出血である.HHT患者の約25%は消化管出血をきたし,これは通常50歳を過ぎてから始まる.大きな動静脈奇形は,脳,肝臓,肺に出現するとしばしば症状を惹起し,出血やシャントなどの合併症は突然に出現し重篤となることがある.

診断・検査 

HHTの診断は,鼻出血,皮膚あるいは粘膜の末梢血管拡張症,内臓動静脈奇形と家族歴の存在により行なわれる.HHTは遺伝子変異により生じ,それらには,TGF-b/BMPシグナルカスケード:ENG,エンドグリン共受容体の細胞表面をコードする遺伝子,ACVRL1(以前のALK1),同様に細胞表面をコードする遺伝子,SMAD4,細胞内シグナル分子をコードする遺伝子,GDF2,成長/分化因子をコードする遺伝子,そしてその他にまだ確立されていない少なくとも2つの遺伝子がある.ENGACVRL1SMAD4そして GDF2の分子遺伝学的検査により,HHTの臨床診断が確実である80-87%の患者で病原性変異が確認される.

臨床的マネジメント 

症候に対する治療:鼻出血は加湿,鼻潤滑剤,局所あるいは全身性のホルモン剤,抗線溶療法,レーザー焼灼,鼻中隔皮膚移植,鼻腔閉鎖により治療される.消化管出血は,鉄補充療法により治療され,必要であれば内視鏡焼灼,出血部位の外科的切除,また,ホルモン療法あるいは抗線溶療法が行なわれる.直径が2-3mm以上の流入動脈をもつ肺動静脈奇形は,コイルを用いたカテーテル塞栓術が必要である.脳動静脈奇形は,位置あるいは症状により,外科手術,塞栓術,定位固定放射線手術療法により治療される.通常,肝動静脈奇形は無症状であるが,高拍出性心不全,肝線維症,肝不全になることがある.症状のある肝動静脈奇形患者では内科治療を行い,肝移植は内科治療でコントロールできない少数の患者に対して推奨される.妊娠の可能性のある女性HHT患者は肺動静脈奇形のスクリーニングと治療が行なわれ,妊娠中に発見された肺動静脈奇形は,妊娠中期に治療される.貧血に対しては鉄剤が投与され,症状がでるほどの貧血に対しては数単位の輸血が必要になることもある.

二次的合併症の予防:肺動静脈奇形が存在するか疑われる場合,歯科や侵襲的処置に対する予防的抗菌薬の投与,誤って注入された気泡を予防するための静脈ラインへのフィルターが推奨される.
監視:1年毎の貧血;最初の10年間の1-2年毎のパルスオキシメータによる,それ以後は5年毎のコントラスト心エコーによる肺動静脈奇形の評価.4-8心拍後に左心系に出現するコントラスト,あるいは心内シャントが存在した場合には,胸部の高分解能CT血管撮影により評価する.ほとんどの脳動静脈奇形は先天的であるが,最初の20年間に発達あるいは増大した脳動静脈奇形の報告もあり,このことから,もし最初のMRIが小児期に施行された場合には思春期以降にMRIによる脳動静脈奇形の再スクリーニングが推奨される.若年性ポリープの人では,胃腸ポリープと悪性化に対して定期的スクリーニングが推奨される.

回避すべき薬剤や環境::勢いよく鼻をかむこと,鼻出血に対する電気的あるいは化学的焼灼;鼻出血あるいは消化管出血のある患者に対する抗凝固薬あるは抗炎症薬(アスピリンを含む).

遺伝カウンセリング 

HHTは常染色体優性形式をとるが浸透率は家系ごとにかなり異なる.殆どの患者は両親のどちらかが罹患している.発端者の子そして血縁者は50%の確率で病原性変異を継承する.家系内の遺伝子変異が同定されている場合には,出生前検査が可能である.


診断

臨床診断

遺伝性出血性末梢血管拡張症(HHT)の診断は,皮膚や粘膜あるいは両者,あるいはより大きな内臓動静脈奇形としての多発性動静脈奇形の存在に基づく[Marchuk et al 1998, Faughnan et al 2011, McDonald et al 2011a, Guttmacher et al 2013].

臨床所見

  • 鼻出血.自然に出血しかつ反復性(夜間の鼻出血はHHTに関連する可能性が高い)
  • 粘膜皮膚末梢血管拡張症(後毛細血管性小静脈の局所的拡張である消退する小さな発赤点,著明に拡張し渦巻き状態の小静脈から構成される繊細なレース状の赤い血管).口唇,口腔内,手指そして鼻など特徴的な部位に多発.手指の透光試験は皮膚に血管病変が明らかでない際にも有用である[Mohler et al 2009].
  • 内臓動静脈奇形(AVM).動静脈奇形は毛細血管が欠如し,動脈と静脈が直接結合する.動静脈奇形は以下の臓器に出現する可能性がある:
  • 家族歴. HHTと診断されている一度近親の血縁者

HHT[Shovlin他 2000]の臨床診断は以下のように判断される:

  • 確実:3つ以上の所見が存在する場合
  • 可能性あるいは疑い: 2つの所見が存在する場合
  • 可能性がない:所見が1つ以下しか存在しない場合

注:臨床診断規準は,主として成人を対象としているため,小児に適応すると診断を誤る可能性がある.HHTの症状や徴候は,一般的に小児期から青春期にかけて発現するので,鼻出血,末梢血管拡張あるいは固形臓器の動静脈奇形の症状がHHTに罹患している小児にみられないことがよくある[Morgan他,2002,Mei-Zahav他2006].両親のどちらかが罹患しておりHHTのリスクがある児においては,もし家系で病原性変異が同定されていればHHTに罹患しているのかそうでないかを確定診断するためには分子遺伝学的検査を受ける必要がある.病原性変異が同定されていない家系において,リスクのある小児は,彼らの成長とともに疾患が発現しないかどうか繰り返し臨床的に評価すべきである.

分子遺伝学的検査

遺伝子 

HHTを生じさせる病原性変異として4つの遺伝子がある.

  • ENG 遺伝性出血性末梢血管拡張症1型 (HHT1)
  • ACVRL1(以前のALK1) 遺伝性出血性末梢血管拡張症2型 (HHT2)
  • SMAD4 若年性ポリポーシスに変異して合併する遺伝性出血性末梢血管拡張症
  • GDF2 遺伝性出血性末梢血管拡張症5型 (HHT5) [Wooderchak-Donahue et al 2013].

ENGACVRL1における病原性変異の頻度は,創始者効果を除外するとほとんど等しい(それぞれ53%と47%)[Bayrak-Toydemiret al 2004].

臨床的検査

表1 HHTに用いられる分子遺伝学検査のまとめ

遺伝子1

病原性変異体のHHT全体に占める割合2 検査法
ENG
39%-59%3,4
(北米では~50%)

シークエンス解析5

欠失/重複解析6,7

ACVRL1
25%-57%3,4
(北米では~35%)

シークエンス解析5

欠失/重複解析6,7

SMAD4
1%-2%3,4,8

シークエンス解析5

欠失/重複解析3,9

GDF2
<1%10

シークエンス解析5

その他あるいは未知11,12 不明 不明
  1. 表Aを参照.染色体遺伝子座と蛋白の遺伝子とデータベース.本遺伝子で検出される変異アレルに関する分子遺伝学の情報を参照.
  2. ENGACVR1L病原性変異の割合はほぼ等しいが,北米と北欧ではわずかにENGの頻度が高く[Brusgaard et al 2004, Letteboer et al 2005, Schulte et al 2005, Bossler et al 2006, Prigoda et al 2006, Gedge et al 2007] ,ACRVL1病原性変異の頻度は南ヨーロッパにおいて優勢である[Lenato et al 2006, Lesca et al 2006, Olivieri et al 2007].
  3. ENGACVR1LおよびSMAD4のシークエンス解析ではHHTの個人ののうち約75%に病原性変異が識別される[Bossler et al 2006, Prigoda et al 2006, Gedge et al 2007, Richards-Yutz et al 2010].
  4. 共通の病原性変異はないが,意義不明の多型は非常に頻度が高い.
  5. シークエンス解析は,良性,おそらく良性,意義不明,おそらく病原性,病原性,の多型を検出する.病原性変異は,小さな遺伝子内欠失/挿入,ミスセンス,ノンセンスを含むことがあるが,スプライス変異,一般的にはエクソンあるいは全遺伝子欠損/重複は検知されない.シークエンス解析結果を解釈に事項についてはここをクリックすること.
  6. コーディングおよびゲノムDNAのイントロン領域のコーディングとフランキングのシークエンス解析では検知できないエクソンあるいは全遺伝子欠失/重複を検出する検査.その用いられる方法としては,定量PCR,ロングレンジPCR,多重ライゲーション依存プローブ増幅(MLPA),この遺伝子/染色体セグメントを含む染色体マイクロアレイがある.
  7. シークエンス解析に加えて欠失/重複解析を用いればACVR1L ENG関連HHTの検出率をおよそ10%増加させることができる[Bossler et al 2006, Prigoda et al 2006, McDonald et al 2011b] .
  8. あるいはおよそ10%の人がENGACVR1Lに病原性変異に対して検査陰性である[Gallione et al 2006, Lesca et al 2006, Prigoda et al 2006] .
  9. SMAD4関連HHTを生じさせるSMAD4を含む欠失あるいは重複は報告されていない(訳注:定義によれば,欠失/重複解析はゲノムDNAをシークエンス解析により検知できないサリアレンジメントを同定する.
  10. HHTの特徴を有する3人でGDF2の病原性変異が確認されている[Wooderchak-Donahue et al 2013].
  11. HHTと顕著な肺高血圧症症状を有する一人においてBMPR2に病原性変異がみられた[Rigelsky et al 2008].
  12. 1家系におけるリンケージ解析は第5染色体(HHT3)に5.4cmの疾患遺伝子インターバルを示唆している[Cole et al 2005]. 他の家系におけるリンケージ解析は第7染色体(7p14)(HHT4)の短腕の7-Mb部位に疾患遺伝子を示唆している[Bayrak-Toydemir et al 2006a]. 稀な家系もこうしたどの遺伝子座にもリンクしておらず,他の不均等性を示唆している.

検査手順

端者の中で診断を確定/確立するために

単一遺伝子検査.HHTが合併する可能性のある発端者の分子診断の戦略のひとつとしてカスケード単一遺伝子検査がある.

  • シークエンス解析と欠失/重複解析によるENGACVRL1の同時のテストは,シークエンス解析単独では負の結果あるいは不明の遺伝子変異になる可能性が高い場合に推薦される.
  • SMAD4シークエンス解析はHHTと内臓ポリープが合併する人で最初に考慮されるべきである.また,SMAD4シークエンス解析はENGACVRL1のシークエンス解析と欠失/重複解析結果,病原性変異がない症状のある人で考慮されるべきである.

    注:SMAD4関連HHTENGACVRL1関連HHTを鑑別することは,この区別により罹患した人に対する内科的マネジメントが異なるために重要である.

  • GDF2シークエンス解析はENGACVRL1SMAD4に関する病原性変異がない症状があるひとで,特に皮膚の梢血管拡張症がピンの頭より大きい手の他に口や顔面にみられる場合に考慮される.  

マルチ遺伝子パネル.HHTが合併する可能性のある発端者の分子診断の戦略の他の方法としてマルチ遺伝子パネルがある.

注:マルチ遺伝子パネルに用いられる遺伝子とその方法は,研究機関により,また時期により変わる.


臨床的特徴

臨床的記述

遺伝性出血性末梢血管拡張症(Hereditary hemorrhagic telangiectasia; HHT)は,毛細血管の介在がなく,結果的に動脈と静脈が直接結合する,多発性動静脈奇形(AVMs)の存在を特徴とする.小さな動静脈奇形は末梢血管拡張症と呼ばれる.末梢血管拡張症は,口唇,舌,口腔粘膜,顔面,胸部および手指に最も顕著であり,通常,成人期には胃腸粘膜すべてに出現する.これらは,帽針頭大かそれよりも大きく,多発する流出静脈を伴う隆起した病変として出現する.すべての末梢血管拡張症は,静かに圧を加えたときに白くなりすぐに戻ることで,点状出血あるいは血管腫とは明確に区別できる.これらの壁が薄いこと,細く曲がっていること,皮膚表面の近位部にあることから,末梢血管拡張症は破裂し,わずかな外傷により出血する.血管壁内に弾性線維がなく,異常な動脈結合であることから,末梢血管拡張症からの出血は頻回に起こり,そして止血しにくい.

動静脈奇形の名称は,通常,大きな末梢血管拡張症を意味しており,直径数mmより大きく,そして時には直径数cmまで大きいものもある.動静脈奇形は通常,脳,肺そして肝臓に出現する.脳では,それらは典型的には出生時に存在しているが,肺と肝臓においては時間経過とともに発達していく.より小さな末梢血管拡張症の合併症とは対照的に,動静脈奇形の合併症は,血液のシャント,心拍出量の増加,肺においては動脈血の酸素飽和度の低下をきたす.また,肺動静脈奇形は静脈塞栓(血栓,細菌)が容易に右左シャントし動脈を閉塞する.時に,肺動静脈奇形は,破裂して喀血をきたす.

若年HHT患者に最も共通にみられる特徴は,鼻出血(鼻血)と末梢血管拡張症である.鼻腔粘膜は脆弱なため,乾いた空気や繰り返す擦り傷のような小さな刺激により頻回に出血する.鼻出血は,平均約12歳で発症する.95%の罹患患者は結果的に反復性鼻出血を経験し,10歳までに1/3が発症し,20歳までに約80%,30歳前には90%が発症する[Berg et al 2003].しかし,頻回あるいは貧血をきたし内科的治療や医療相談をするような鼻出血患者は多くはない.一方,鼻出血は,輸血が行なわれるようになるまでは,HHTにおける通常の死因であった.

最終的に,罹患した患者においては同じ頻度で,顔面,口腔内,両手に末梢血管拡張症が発生し,発症平均年齢は一般的に遅いが,小児期までにはみられる.罹患者の30 %は20歳前に最初に末梢血管拡張症が出現し,2/3では40歳以前に出現すると報告されている[Berg et al 2003].

また,末梢血管拡張症は,消化管(GI)系のすべての場所でみつかる.最も一般的には,胃と小腸(十二指腸)が罹患する.結果的にすべてのHHT患者のうち約1/4で消化管出血がみられる[Kjeldse et al 2000,Longacre et al 2003, Ingrosso et al 2004, Proctore et al 2005].通常,胃腸末梢血管拡張症からの出血は50歳を過ぎてから始まり,ゆっくりではあるが持続的で,しばしば年齢を重ねるに従い重症になっていく.HHT患者においては,出血の原因となるような特別の食事,行動や薬物は報告されていない.

鼻出血/消化管出血は軽度から重度の貧血を惹起し,しばしば鉄剤の補充療法が必要になり,非常に稀ではあるが輸血を必要とすることもある.

肺動静脈奇形はHHT罹患者の約30-50%に,脳動静脈奇形が少なくとも10%に発生する[Kjeldsen & Kejeldsen 2000, Bayrak-Toydemir et al 2004].脊髄動静脈奇形は稀に出現するが,四肢麻痺を伴うこともある.HHT罹患者の肝臓をCTにより系統的に画像診断したある報告によれば,肝臓血管異常の頻度は74%[Ianora et al 2004],そして超音波検査による他の検討では41%であった[Buscarini et al 2004a].しかし,症状があるのは少数(CT検査では8%)であった.膵臓の血管病変も通常みられるが,臨床的に問題になることは稀である[Lacout et al 2010].内臓動静脈奇形の発生頻度は変異した遺伝子に起因し,肺動静脈奇形,そしておそらく脳動静脈奇形はACVRL1よりもENG(HHT1)の変異に多く起因し,肝動静脈奇形はHHT2により多く起因し[Kjeldsen et al 2005,Bayrak-Toydemir et al 2006b,Letteboer et al 2006],両型の異常をもつHHT患者においてはこれらのすべての病変がみられる.

出血は,しばしば脳動静脈奇形を示す症状であるが,内臓動静脈奇形の多くの症状は,血液が異常血管により毛細血管床をバイパスする結果生じるものである.空気,血栓そして細菌が,肺動静脈奇形を通してシャントすることにより,フィルターである肺毛細血管をバイパスし,一過性脳虚血発作(TIAs),脳塞栓症,そして脳や他の部位の膿瘍を惹起する.片頭痛,多血症,チアノーゼを伴う低酸素血症,バチ状爪は,肺動静脈奇形のその他の合併症である[Shovlin & Letarte 1999. Kjeldsen et al 2000, Cottin et al 2007].肝動静脈奇形は高拍出性心不全,門脈圧亢進症,胆道疾患を生じることがある[Garcia-Tsao et al 2000].また,肝限局性結節性過形成は,これらの高流速血管病変によるシャント効果に合併する[Buscariniet al 2004b, Brenand et al 2010].

ある連続的な研究において,TIA,脳卒中,脳膿瘍を含む重篤な神経系合併症は,直径3.0mm以上の流入動脈を持つ肺動静脈奇形をもつ患者の30-40%に生じると報告されている[White 1996].このような神経系合併症は,肺動静脈奇形を単独で有し,動脈血酸素分圧がほとんど正常な患者にも生じることがある.肺動静脈奇形はしばしば時間経過とともに大きくなる[White1996].肺動静脈奇形を有する小児42例の研究では,小児はこれらの病変により生命をおびやかすような合併症が生じると報告している.半分以上の症例で運動耐容能の低下,チアノーゼ,バチ状指がみられ,成人に比べ神経系合併症の頻度は少ないが,発見し治療する前には19%に出現すると報告している[Faughnan et al 2004].

肺高血圧症は,HHTの肺血管病変のもうひとつの徴候である.肺動静脈奇形よりも頻度はずっと少ないが,肝臓における体動静脈シャントによる心拍出量の増加により,臨床的そして組織学的に特発性肺高血圧症と鑑別できないこともある[Cottin et al 2007, Girerd et al 2010, Austin et al 2013](肺高血圧の項を参照).

表2. HHTの様々な症状の出現年齢

症状1 年齢
0-9 歳 10-19歳 20-29歳 30-39歳 40-49歳 50-59歳 60歳以上
鼻出血
n=492
37% 33% 12% 7% 4% 2%
末梢血管拡張
n=406
10% 20% 20% 18% 11% 5% 10%
消化管出血
n=114
4% 7% 11% 25% 18% 21% 4%
  1. nは報告されている患者数[Guttmacher,未公表]

遺伝子型と臨床型の関連

データによると,遺伝型と臨床型の関連は,臨床病型と特別な変異あるいは変異型との間にはみられないが[Shovlin他2007],臨床的な徴候は特別な臨床型にはみられ,たとえば肺動静脈奇形はHHT1,肝動静脈奇形はHHT2などである.しかし,両型ともに,両者に表現される徴候を有する明らかな多系統血管形成不全症である[Kjeldse et al 2005, Bayrak-Toydemir et al 2006b, Letteboer et al 2006, Lesca et al 2007].

重度の血管シャントがない肺高血圧は,HHTの表現型としては稀ではあるが,ACVRL1病原性変異の患者に多く出現し,しかしENGの病原性変異の患者にも出現する[Trembath et al 2001, Soubrier 2013].

SMAD4の変異は,JPSとHHTが合併した家系で報告されており[Gallione et al 2004],同様にJPSとHHTそれぞれ単独の家系においても報告されている.最近の研究によると,JPの症状だけを発現するSMAD4の病原性変異を持つ家系の大部分は,症状を再度よく検査するとHHTの特徴を有していることが報告されている[O'Malley et al 2011].

浸透率 

HHTは,生涯にわたり徴候が増加し,年齢と関連して症状が増加する浸透率を示す(表2参照).

  • HHTと診断された患者のうち,10歳代で約50%,21歳までに80-90%が鼻出血をきたすと報告されている.結果的に95%が反復性鼻出血を発現する.
  • 手,顔面,口腔の末梢血管拡張症をもつ者の割合は鼻出血の割合と同じであるが,末梢血管拡張症発症の年齢は,一般的に鼻出血よりも5から30年遅くなる[Plauchu et al 1989, Porteous et al 1992].
  • 動静脈奇形による二次性頭蓋内出血は,HHTの幼児や小児におけるHHTの存在を示す症状であると報告されている[Morgan et al 2002].

表現促進現象

家族内の変異の差はかなり大きいが,表現促進現象を示唆するような全身の一般的進行はみられない.

命名

本症候群は1864年Suttonによって始めて記載された.しかし,米国のOsler,英国のWeber,フランスのRenduが主として本疾患を確立したので,以後,名祖としてOsler-Weber-Rendu syndrome(フランスの文献ではRendu-Osler-Weber)とよばれる. "herediatary hemorrhagic telangiectasia"という名称は,1912年オスラーの生徒の一人により提唱された.

HHT2を発症させる遺伝子は,近年ACVRL1と同定されたが,多くの出版物においてはALK1と引用される.注釈: その他の責任遺伝子も以前はALK1と呼ばれていた.

頻度

多くの研究により,HHTは,少なくても調査された集団からは,従来考えているよりも頻度が多いと報告されている.北米におけるHHTの全頻度は1:10,000と推計されているが[Marchuk et al 1998],しかし,この数値は過小評価されている可能性がある[Guttmacher et al 2013].例えば,発端者が診断された場合,家系の中の多くの親戚がHHTではないと診断されることが普通にあり,鼻出血,脳塞栓症,消化管出血に苦しむことがある.

HHTは人種的,地域的に広く発症する.HHTは,創始者効果により,オランダのアンティル諸島において特にその頻度が高い.


遺伝学的に関連する疾患

ENG:  ENGの病原性変異に合併する表現型はこのGeneReviewで討論された以外は知られていない.若年性ポリポーシス症候群(JPS) の4症例がENGのミスセンスを持っていたと報告されているが[Sweet et al 2005, Howe et al 2007],しかし,その変異が病的であるかどうかは不明である.数百人のHHT患者の遺伝子変異をもつ患者の中で,JPSを持っていると診断されたものは一人も報告されていない.

ACVRL1:  ACVRL1の病原性変異は肺高血圧症の原因としては稀である.

SMAD4: SMAD4の病原性変異はJPSとHHTの合併症候群の家系で報告されており[Gallione et al 2004],同様にJPSとHHTそれぞれ単独の家系においても報告されている[Howe et al 2004, Gallione et al 2006, Prigoda et al 2006, Gallione et al 2010].ENGACVRL1の病原性変異が同定されないHHTのDNA検査に紹介された30人中4人にSMAD4の病原性変異が見つかったとの報告がある[Gallione et al 2006].他の研究では,HHTのDNA検査に紹介された194人中2%にSMAD4の病原性変異がみられた[Prigoda et al 2006].SMAD4の病原性変異がみられHHTだけの症状を発現する人の割合については不明であるが,SMAD4のすべての病原性変異は,個人や家族にJPSとHHT双方が発現するリスクを生じさせることが推測されている[Gallione et al 2010].これまでの報告では,SMAD4の病原性変異を持つ大多数においては,JPSだけが表現性の差異,HHTの年齢と関連した浸透性,HHTの表現は重要視しない臨床的な評価に寄与しているとしている[O'Malley et al 2011].

GDF2: GDF2の変異に合併する表現型はこのGeneReviewで討論された以外は知られていない.


鑑別診断

末梢血管拡張症と鼻出血は,健常者においても比較的普通にみられる.反復性鼻出血はフォン・ウィルブラント病を含む種々の出血性疾患のひとつの徴候である.

末梢血管拡張症は多くの状況で出現する.

  • 失調—末梢血管拡張症(ataxia-telangiectasia)は,1から4歳で発症し,進行性小脳失調,眼球運動失行,繰り返す感染,舞踏アテトーゼ,結膜末梢血管拡張症,免疫不全,悪性腫瘍,特に白血病,リンパ腫の合併を特徴とする.診断は,断継性言語,体幹失調,眼球運動失行などの臨床所見,家族歴,神経画像などで行なわれる.ATM遺伝子変異が原因である.
  • CRST症候群(石灰沈着症(calcinosis),レイノー症候群(Raynaud phenomen),手指硬化症(sclerodactyly),末梢血管拡張症(telangiectasia))
  • 毛細血管奇形—動静脈奇形(CM-AVM)は,RASA1の病原性変異もつひとに生じる.RASA1関連の疾患は顔面あるいは四肢に局在する多数の小さな(直径1-2cm)毛細血管奇形を特徴とする.罹患者の30%に動静脈奇形(AVMs)かつ/または動静脈瘻(AFVs),典型的には皮膚,筋肉,骨,脊椎,脳に生じる高流速血管奇形が合併する.RASA1関連の疾患を持つ人では,典型的には四肢と体幹の薄白色の光輪に囲まれた多数のピンポイント末梢血管拡張からなる皮膚領域が記載されている[Revencu et al 2013a].このような末梢血管拡張の分布や光輪に囲まれた赤い点の存在はHHTには典型的ではない.RASA1遺伝子異常をもつ何人かはParkes Weber症候群(皮膚毛細血管染色と過剰軟部組織および罹患肢の骨格成長を伴う多発性顕微鏡的動静脈瘻)と臨床診断される.
  • 遺伝性良性末梢血管拡張症は,特に,顔面,上肢,上部体幹などの広範な末梢血管拡張症を特徴とする.末梢血管拡張症は静脈性であり,上肢の皮膚萎縮を伴う.本疾患は,鼻出血や他の出血,粘膜の末梢血管拡張症,動静脈奇形,HHTの特徴的末梢血管拡張症分布の既往や家族歴のない人で疑われる.
  • 妊娠
  • 慢性肝臓疾患(しかし,末梢血管拡張症は,通常ほとんど"蜘蛛状"様で,顔面,胸部,そして臍周囲に発生する.)

肺動静脈奇形を合併する多くの患者はHHTを有する;しかし,頻度は不明であるがHHTに合併しない孤立性肺動静脈奇形の患者もいる.

脳動静脈奇形は,ほとんど単独の所見として生じるが,HHTの徴候のひとつである場合や,あるいはRASA1遺伝子変異により生じる他の優性遺伝性血管形成不全症である毛細血管奇形—動静脈奇形(CM-AVM)である場合がある[Eerola et al 2003].HHTの他の徴候がなく優性遺伝性脳動静脈奇形を有する家系が報告されている.しかし,多発性脳動静脈奇形の存在はHHTを強く疑わせる[Bharatha et al 2012].反復性鼻出血の家族歴がなく,特に口唇,顔面,手の末梢血管拡張症があることが,HHTと他の血管形成不全との一番の鑑別点である.


臨床的マネジメント

最初の診断に続いて行なう評価

遺伝性出血性末梢血管拡張症患者の病変の広がりと必要性を確立するために,以下の評価を行うことが推奨される[Faughnan et al 2011, McDonald et al 2011a]:

  • 病歴,特に鼻出血やその他の出血,貧血あるいは多血症,心疾患,肺・肝・神経症状
  • 身体所見,末梢血管拡張症(特に指,口唇,舌,口腔咽頭,頬,結膜)と腹部の雑音の聴診.
  • 末梢血液検査,特に貧血と多血症に注意する.もし貧血が存在する場合には,特に貧血が鼻出血の程度と比例しないよう場合には,貧血の原因について考慮することが大切である.HHT患者ではHHTに無関係な消化管出血を起こす内科的問題(潰瘍や大腸がんなど)が生じていることがある.多血症は肺動静脈奇形の疑いを惹起する.
  • パルスオキシメータによる酸素飽和度の測定.
  • コントラスト心エコー法による,動静脈奇形による肺シャントの検出[Gossage 2010, van Gent et al 2010]と肺高血圧症のスクリーニングのための収縮期肺動脈圧測定[Olivieri et al 2006].シャントが示唆される場合(あるいはもし信頼できるコントラスト心エコー法が不可能な場合)には,病変の大きさを決定するために,3mm厚以下のCT血管撮影を行なうことが次のステップである[Cottin et al 2004, Nawaz et al 2008].
  • 脳動静脈奇形を発見するために可能な限り早期,できれば生後1年以内に頭部MRI(ガドリニウム有,無)を行なう[Morgan et al 2002, Faughnan et al 2011].成人では,幼少時にMRIでスクリーニングされた人も含めて,気付かれていない血管病変と不顕性膿瘍の検知のために頭部MRIのスクリーニングを行なわなければならない.
  • 肝血管異常による高心拍出性心不全の症状がみられる場合や,内臓動静脈奇形の存在によってHHTの診断が確定する場合,肝動静脈奇形の存在確認のために超音波あるいはCT検査を検討する.

    注;無症状の患者において肝動静脈奇形のスクリーニングは以下の理由で通常行われない

  • 肝AVMは通常症状がないため,症状がでたとしても,肺や脳動静脈奇形突然とは異なり,突然発症したり最悪の結果に繋がったりすることはない.
  • 肝AVMの治療選択肢は肺動静脈奇形や脳動静脈奇形のようには満足できるものではない.
  • 家系の発端者の分子遺伝子解析を含む臨床的な遺伝子相談.

症状に対する治療

鼻出血

  • 鼻出血が貧血の原因となる場合,あるいは鼻出血の回数が頻回,期間が長く日常生活が制限される場合に治療を考慮する.
  • 加湿あるいは毎日の鼻潤滑剤が役立つことがある.
  • 止血用具(ガーゼ,スポンジ,粉末製剤)が薬局で購入でき,患者は自分で鼻出血を十分にマネジメントできる.
  • 全身麻酔下での典型的なレーザー焼灼は,軽度から中等度の鼻出血に対しては最も効果的な治療法である[Mahoney & Shapshay 2006].診療所での硬化術がスペインのコントロールのない研究[Morais et al 2012]と米国の後方視的な小研究[Boyeret al 2011]で安全で有用な代替治療法である可能性が報告されている.
  • 上記の治療で効果がみられない重度の鼻出血に対して,ヤングの鼻腔閉鎖術[Hitching et al 2005, Richer et al 2012],鼻中隔皮膚移植術[Fiorella et al 2005],あるいは,鼻腔塞栓[Woolford et al 2002, Bruschini et al 2011]が施行される.HHT患者における重度の鼻出血に対する外科治療は,定期的にHHT患者を治療している外科医により実施されるべきである.
  • 経口薬治療.メタ解析によると,経口避妊療法に用いられる用量のエストロジェンープロジェステロン療法を含むホルモンあるいは抗ホルモン療法は,症状のあるHHTにおいて出血を軽減し,妊娠の可能性のある女性に対しては最初の治療選択として妥当であると結論している[Jameson & Cave 2004].抗エストローゲン薬,タモキシフェンは一つの研究[Yaniv et al 2009]で鼻出血を軽減すると報告されている.トラネキサム酸(Cyklokapron )などの抗線溶療法薬は,特定の患者に用いられ効果があるが,合併するリスクに関しては十分には確立されていない[Fernadez-L et al 2007].血管形成阻害薬であるサリドマイドは,小さな研究において患者7人中6人で鼻出血の程度および回数を軽減した[Lebrin et al 2010].また,経口プロプラノロールは治療の可能性があることが推測されいる[Albiñana et al 2012].
  • 局所薬治療.いくつかの薬用鼻スプレー(ババシズマブ,エストリオール,トラネキサム酸)の鼻出血に対する有用性を検討するHHT多施設無作為クロスオーバー治験(NOSE Trial)が2014年初期に募集フェーズを終了した.症例報告あるいは小さな研究において,これらあるいは他の局所投与物質(例えば0.5%チモロール点眼液)がHHT患者の鼻出血の期間あるいは頻度を減少させる可能性が報告されている[Sadick et al 2005, Flanagan et al 2012, Guldmann et al 2012, Olitsky 2012, Reh et al 2013].

消化管出血

  • 積極的な鉄剤による治療の効果が不十分でヘモグロビンを正常範囲に維持できない場合以外は,治療は不必要である.
  • 内視鏡,カプセル内視鏡,腸間膜動脈・腹腔動脈造影,核医学検査が出血部位と種類の特定に用いられる[Grève et al 2010].
  • 内視鏡を用いたヒートプローブ,バイキャップ,あるいはレーザーによる治療が局所療法の中心である.
  • 小腸の出血部位や大きな動静脈奇形は核医学検査により確定された後に外科的に切除される.
  • 難治性鉄欠乏性貧血を伴い重度の消化管出血に対して,症例報告あるいは小さなコントロールのない研究において種々の薬物療法が有用であることが示された.経口エストローゲンープロゲステロンあるいはトラネキサム酸により治療は輸血量を減少させた[Proctor et al 2008].いくつかの症例報告では,抗血管新生薬ベバシズマブの静脈投与は消化管出血を劇的に減少させたとしている[Flieger et al 2006, Fodstad et al 2011].

貧血

  • 鉄剤の補充あるいは赤血球輸血による貧血の治療は,必要に応じて適切に行なう.
  • 鉄剤が飲めない,経口鉄剤に反応しない人では,鉄剤の経腸投与により効果がある.

肺動静脈奇形

  • 肺動静脈奇形の治療は,呼吸困難,運動不耐容,低酸素血症に適応があるが,最も重要なことは呼吸機能や酸素飽和度が正常な無症状の患者における肺出血,脳膿瘍や卒中の予防である[Moussouttas et al 2000].流入動脈の直径が1.0mmを超えた肺動静脈奇形はすべて閉塞の検討を要する[Lee et al 1997, Trerotola & Pyeritz 2010].コイル,閉塞器具(Amplatzer )あるいは両者を用いた経カテーテル塞栓術(Transcather embolotherapy: TCE)が治療選択である.時に,小さな病変は流入動脈の場所と大きさにより到達できない.大きなあるいは多発性の流入動脈を塞栓するために多くのコイルが必要になる.
  • 再開通,新規の出現や未治療の動静脈奇形の増大がおきうるので,肺動静脈奇形の経カテーテル塞術後には,胸部CTによる長期経過観察が示されている[Cottin et al 2007],通常,経過観察CTは塞栓術後6-12ヵ月に,もし再開通や新しい肺動静脈奇形がみられなければそれ以後の経過観察CTは5年毎に行なわれる[Trerotola & Pyeritz 2010, Faughnan et al 2011].

脳動静脈奇形

直径が1.0cm以上の脳動静脈奇形は,神経血管外科手術,塞栓術,かつまたは定位固定放射線手術で治療される[Fulbright et al 1998].

肝動静脈奇形

  • 肝動静脈奇形による心不全や肝不全の治療は現在のところ問題点が多い.肺動静脈奇形の治療では効果がある塞栓術は,肝動静脈奇形では致死的肝梗塞を惹起する.症状のある肝動静脈奇形は,内科治療を強力に行なうことで十分に管理できる[Odorico et al 1998, Buscarini et al 2006, Buscarini et al 2011].
  • 症状が内科的治療により軽快しない患者(通常は老年者)に対しては肝臓移植が標準的治療である[Buscarini et al 2006, Lerut et al 2006, Dupuis-Girod et al 2010, Lee et al 2010].
  • 静脈投与されたベバリズマブは,肝動静脈奇形により二次性に重い症状のある患者において心拍出量と心不全の症状を低下させたと症例報告あるいはひとつの研究で報告されている[Mitchell et al 2008, Dupuis-Girod et al 2012].
  • 肝臓生検は,HHT 患者においては避けなければいけない[Buscarini et al 2006].

注:内臓動静脈奇形の治療を進める前に,患者および主治医は,その診断と治療プランが適切であることを確認するために, HHT Foundation Internationalを通して,近くにある包括的HHTクリニックと連絡を取ることが望まれる.

腸ポリープ

若年性ポリポージス (Juvenile polyposis: JP)と診断された患者はHHTについてスクリーニングすべきで,その家族はポリープのスクリーニングが行なわれなければならない.従って,内臓ポリープを有する特に若い年齢のHHT患者は,JPについて評価され管理されなければならない(若年性ポリポージス症候群の項参照).

一次病変の予防

上述の内臓病変を参照.予防は,現在,関連する罹患率および死亡率を防ぐために末梢血管拡張症と動静脈奇形を焼却,閉塞,切除,収縮させることに目が向けられている.

二次合併症の予防

もし,コントラスト心エコー法により肺シャントが陽性であれば,たとえ胸部CTにおいて肺動静脈奇形がみられなくても,米国心臓協会の手順(プロトコル)に従い,歯科クリーニングやその他の"不潔な"手術を受ける際には,右左シャントにより生じる膿瘍,特に脳膿瘍の危険を避けるために,予防的化学療法が生涯にわたり必要である[Cristensen 1988, Dupuis-Girod et al 2007].同じ理由により,静脈ラインに気泡を入れないように,空気フィルターを付けるか,十分な注意を払うことが推奨される.

注:これらの病変合併するリスクは,亜急性心内膜炎(subacute endocarditis: SBE)に対するものではない.

監視

確実にHHTと診断されたすべての人,分子遺伝学的検査によりHHTの除外ができないが家族歴に基づいてHHTのリスクがあると判断されるすべての人の経過観察には,以下の手順(プロトコル)が推奨される[Faughnan et al 2011].

  • HHTに詳しい医療供給者(health care provider)による年1回の鼻出血,その他の出血,息切れ,運動耐容能の低下,頭痛,その他の神経症状の病歴の評価
  • 貧血を適切に治療するための定期的なヘマトクリット/ヘモグロビンの測定
  • 約5年毎の肺動静脈奇形の再評価[Nawaz et al 2008].
  • もし以前のコントラスト心臓エコー法で肺あるいは心内の右左シャントが明らかでない場合には,可能であればコントラスト心臓エコー法を用いる
    ・もし以前のコントラスト心臓エコー法で右左シャントが明らかな場合には胸部CTを用いる.
  • 脳動静脈奇形は,圧倒的に先天的病変であるが,しかし,生後最初の20年に出現あるいは増大したという報告がある[Krings et al 2008, Hetts et al 2014].すなわち,多くのHHT専門家は,小児期に最初の脳MRIを実施した後に,思春期以降にもう一度脳を再評価することを推奨している.
  • 胃腸ポリープあるいは若年性ポリープの患者の悪性化の定期的スクリーニング

小児期

  • どの年齢層においても肺および脳動静脈奇形による重篤な合併症が生じうるので[Morgan et al 2002, Mei-Zahav et al 2006, Curie et al 2007],特にENG変異を持つHHT家系の小児で,肺および脳動静脈奇形のスクリーニングが推奨される[Al-Saleh et al 2009].
  • ガドリニウム有/無・頭部MRIは生後2-3ヵ月の早期に推奨される [Faughnan et al 2011].
  • 小児期において,1-2年毎の臥位と座位のパルスオキシメータの測定が,肺動静脈奇形の最低限のスクリーニングとして推奨される.座位の値が臥位の値よりも数パーセント低い場合に注意しなければならない(多くの肺動静脈奇形は下葉に存在するため,肺動静脈奇形を有する患者では重力の影響により臥位で座位よりも酸素飽和度が高い).酸素飽和度が97%未満では,コントラスト心臓エコー法により経過観察を受けるべきである.すべではないが,小児期の多くの肺動静脈奇形の重篤な合併症は低酸素血症の小児に発生している.
  • 10歳までには少なくても,コントラスト心臓エコー法による追加の評価と,もしその結果が陽性であれば経過観察CTを行なうべきである.

妊娠期

  • HHTあるいは未検出かつまたは未治療の動静脈奇形(特に肺動静脈奇形)を有する妊婦は,重篤な合併症(血胸,一過性発作(TIA),心筋梗塞/虚血,頭蓋内出血,心不全)に対して高リスクである.
  • 女性は,妊娠前に,肺そして脳動静脈奇形についてスクリーニングを行い適応があれを受けるべきである.もし両方とも合併していないか適切に治療を受けているのであれば,妊娠中の重篤な合併症の危険は増大しないと考えられる[de Gussem et al 2014].
  • 最近まで肺のスクリーニングが行なわれていない妊婦は,妊娠が判明次第評価を受ける必要がある[Shovlin et al, 1995, Shovlin et al 2008].腹部を遮蔽しての胸部CTは妊娠中期まで延期できる.
  • 妊娠するまで肺動静脈奇形が診断できなかった女性は,妊娠中期に塞栓治療を行なうべきである.
  • 一般的に,無症候性の脳動静脈奇形は妊娠中には治療されない.そして,もし,脳動静脈奇形のスクリーニングが妊娠前に行われていなければ,一般的にはスクリーニングは出産後まで遅れさせる.しかし,出産管理のために妊娠第2期あるいは第3期に出産遅延などを避けるために,脳MRIによるスクリーニングが考慮される[de Gussem et al 2014].
  • HHT患者における硬膜外麻酔による合併症は報告されていない.リスクは低く,HHTと診断されても硬膜外麻酔は控える必要はない[de Gussem et al 2014].

回避すべき薬物や環境

鼻出血が高度な患者では,鼻を強くかむこと,重いものを持つこと,排便時に力む,鼻を指でいじることを避けるように勧められる.HHTの患者の中にはアルコールの摂取で鼻出血が増加するのを経験している.

HHTの治療経験のある耳鼻咽喉科医の多くは,反復性鼻出血の治療として,多くの場合,電気的,化学的焼灼や経カテーテル塞栓術は施行しないように助言している.

アスピリンのような抗凝固薬やイブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症薬は,正常の凝固を阻害するので,他の内科的状況によりどうしても必要とされる以外は,避けるべきである.ひとつの研究で,低用量特に抗血小板薬は罹患者の多くで出血が合併することはないとしている.この報告は,もし,その使用がとても強い適応であった場合には,抗血小板薬あるいは抗凝固薬は注意して用いることができることを支持している[Devlin et al 2013].

スキューバダイビングは,5年以内のコントラスト心臓エコー検査により右左シャントが陰性でない場合には避けるべきである.

リスクのある親族の検査

家系内で病因となる遺伝子変異が明らかな場合には,リスクのある親族に分子遺伝学的検査を提供することは適切であり,その結果早期診断と治療により,有病率および死亡率を低下させることができる.しかし,リスクのある親族はしばしば分子学的検査にいくようにというアドバイスに抵抗する[Bernhardt et al 2013].

家系内で病因となる病原性変異が不明な場合には,早期治療により効果が得られる家族を特定できることから,臨床的な検査を提供するのが適切である.

HHTのリスクのある人は経過観察の項に記載されている事項に従うべきである.

リスクのある親族の遺伝カウンセリング目的のための検査に関しては,遺伝子カウンセリングの項を参照のこと.

研究中の治療

サリドマイドおよびベバリズマブを含む異常血管吻合の発達を阻害するより新しい治療法については,多くの症例報告や小規模な非コントロール試験があるだけなので,コントロール試験が必要である[Flieger et al 2006, Mitchell et al 2008, Bose et al 2009, Davidson et al 2010, Lebrin et al 2010, Brinkerhoff et al 2011, Fodstad et al 2011, Patrizia et al 2011, Dupuis-Girod et al 2012].

世界規模の疾患と状況に関する臨床研究に関しては情報にアクセスするためには,ClinicalTrials.govを参照すること

注:この疾患に対する臨床研究は行なわれていない可能性もある.

その他

遺伝クリニックでは,遺伝専門家であるスタッフから来談者に対して,自然歴,治療方法,遺伝様式,他の家族へ遺伝するリスクなどに関して,資料や情報が提供される.


遺伝カウンセリング

「遺伝カウンセリングは個人や家族に対して遺伝性疾患の本質,遺伝,健康上の影響などの情報を提供し,彼らが医療上あるいは個人的な決断を下すのを援助するプロセスである.以下の項目では遺伝的なリスク評価や家族の遺伝学的状況を明らかにするための家族歴の評価,遺伝学的検査について論じる.この項は個々の当事者が直面しうる個人的あるいは文化的、倫理的な問題に言及しようと意図するものではないし,遺伝専門家へのコンサルトの代用となるものでもない.」

遺伝形式

遺伝性出血性末梢血管拡張症(HHT)は,常染色体優性の形式で遺伝する.

患者家族のリスク

発端者の両親

  • HHTと診断された多くの患者は片親が罹患している.
  • HHTの発端者は,新規の体質性あるいは体細胞性病原性変異の結果として病気を有している可能性は低い[Best et al 2013].
  • 明らかに単発性(例えば家系で一人だけが発症)の小児患者の親に関する評価については,身体所見,HHTの症状と徴候に関する病歴,もし発端者においてACVRL1, ENG, SMAD4あるいはGDF2病原性変異が明らかであれば分子遺伝学的検査が推奨される.

発端者の同胞 

  • 同胞のリスクは,発端者の両親の遺伝子状況による.
  • もし,発端者の親が罹患あるいは病原性変異があれば,同胞の病原性変異を受け継ぐリスクは50%である.
  • 両親ともに臨床的に罹患していなければ,発端者の同胞のリスクはより低くなる.しかし,浸透性は高いが,この疾患は40歳以降まで症状が現れないことがあることには注意が必要である.観察できる症状や徴候は成人期に至ってもごく軽微なこともある.
  • 生殖細胞モザイクの例は,可能性は残るが報告されていない.

発端者の子

  • HHT患者の子に,病原性変異が伝わる確率はそれぞれ50%である.

発端者の他の家族

  • 他の家族のリスクは発端者の両親の状況による.もし,一方の親が罹患しているか病因となる4遺伝子のうち1つを持つ場合には,彼あるいは彼女の家族にはリスクがある.

遺伝カウンセリングに関連した問題

早期診断と治療目的のため,リスクのある親族のための情報に関しては,管理,経過観察の項を参照.

明らかに新規突然変異による家族 

常染色体優性遺伝性疾患の発端者の両親のいずれも病因となる遺伝子を持たないか,この疾患の臨床症状がみられない場合,発端者は新規変異体を持つ可能性がある.しかし,父が異なるとか母が異なる(例;生殖補助),明らかにされていない養子縁組みなどの非医学的な事項に関しても調査されなければならない.

家族計画 

  • 遺伝子リスクの決定と,出生前検査の適切な時期は妊娠する前である.
  • 遺伝カウンセリング(子孫と生殖選択のリスクの可能性に関する討論を含む)を,罹患しているあるいはリスクがある若い成人に対して提供することは適切である.

リスクのある無症状親族に対する小児期,成人期の検査 

無症状でリスクのある人に対しては,分子遺伝学的検査の項に記載した技術を使って検査することが可能である.そのような検査は,発症年齢,重症度,症状の種類,無症状から進行する割合の予測には役立たない.HHTのリスクのある人に対して検査を行なう際には,まず,最初に罹患した家族において遺伝子診断を行い,分子診断を確定しておく必要がある.無症状のリスクのある家族の検査は,検査が陽性あるいは陰性の時の,受ける衝撃について討論する検査前の事前相談も含まれる.このような検査については,健康,人生,健康保険が使えなくなること,雇用,教育上の差別,社会および家族内交流の変化など,彼らが遭遇する可能性のあることすべてに関してカウンセリングされなければならない.説明と同意は,守秘下に行なわれ記録されなければならない.4つのHHT病原遺伝子のうち1つを持つ人に対しては長期の経過観察と評価の準備が必要である.家族の遺伝子変異が明らかになった際に罹患している親族を同定することは,リスクのある親族の生涯にわたる生命に関する医療費の大幅な削減につながり,例えば,家系の遺伝子変異が明らかになると50%のリスクでHHTを受け継ぐ患者において分子遺伝子検査を減らすことができるなど多くの理由がある[Bernhardt et al 2012].

DNAバンキング

NAバンクはDNA(主に白血球から抽出した)を将来の使用のために保存である.検査法や,遺伝子,対立遺伝子変異体あるいは疾患に対するわれわれの理解は進歩するので,罹患者のDNAバンクについては配慮が必要である.
 
出生前診断と着床前遺伝子診断

ACVRL1, ENG, SMAD4あるいはGDF2病原性変異が罹患家系で同定されると,リスクの大きい妊娠時の出生前検査や着床前遺伝子診断がオプションとして可能になる.
 
(遺伝性出血性末梢血管拡張症のように)知性に影響しなくある種の治療が可能な状況の出生前検査の要望は普通ではない.もし検査が早期診断ではなく妊娠中絶の目的である場合に,出生前検査の使用に関して医療プロフェッショナルと家族の間には見解の相違がある.多くのセンターは出生前検査の決定については両親の選択と考えているが,こうした事項に関する討論は適切である.


資源(リソース)

GeneReviewsのスタッフは下に示す疾患特異的なそして/あるいは傘サポート組織そして/あるいはこの疾患をもつ患者と家族の利益につながる登録を選択した.GeneReviewsはその他の組織から提供される情報には責任を持たない.選択基準の情報に関してはここをクリックすること.


分子遺伝学

分子遺伝学とOMIM表に関する情報はGeneReviewの他の箇所と異なるかもしれない: 表はより新しい情報がふくまれるかもしれない.

表A.
遺伝性出血性末梢血管拡張症:遺伝子とデータベース

遺伝子 染色体座位 蛋 白 特異的座位 HGMD

ACVRL1

12q13?.13

Serine/threonine-protein kinase receptor R3

HHT Mutation Database (ACVRL1)
ACVRL1 database

ACVRL1

ENG

9q34?.11

Endoglin 

HHT Mutation Database (ENG)
ENG database

ENG

GDF2

10q11?.22

Growth/differentiation factor 2

 

GDF2

SMAD4

18q21?.2

Mothers against decapentaplegic homolog 4

SMAD4 Database
SMAD4 database

SMAD4

データは以下の標準的な文献から得られた: HGNC, 染色体座位,座位名,重要な部位,OMMからの相補グループ,Uniprotからの蛋白.リンク先が提供されているデータベースからの記載(Locus specific, HGMD)は,ここをクリック.

表B
遺伝性出血性末梢血管拡張症のOMIM登録(すべてはOMIMを閲覧)

131195 ENDOGLIN; ENG
175050 JUVENILE POLYPOSIS/HEREDITARY HEMORRHAGIC TELANGIECTASIA SYNDROME; JPHT
187300 TELANGIECTASIA, HEREDITARY HEMORRHAGIC, OF RENDU, OSLER, AND WEBER; HHT
600376 TELANGIECTASIA, HEREDITARY HEMORRHAGIC, TYPE 2; HHT2
600993 MOTHERS AGAINST DECAPENTAPLEGIC, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 4; SMAD4
601101 TELANGIECTASIA, HEREDITARY HEMORRHAGIC, TYPE 3; HHT3
601284 ACTIVIN A RECEPTOR, TYPE II-LIKE 1; ACVRL1
605120 GROWTH/DIFFERENTIATION FACTOR 2; GDF2
610655 TELANGIECTASIA, HEREDITARY HEMORRHAGIC, TYPE 4; HHT4
615506 TELANGIECTASIA, HEREDITARY HEMORRHAGIC, TYPE 5; HHT5

現在,HHTを惹起することが知られているすべての遺伝子欠損はトランスフォーミング増殖因子β(TGFb)シグナル伝達中のタンパク質をコードする遺伝子内にある.

ACVRL1

遺伝子構造ACVRL1は10のエクソンを含有し,遺伝子DNAの長さは約14kbである.遺伝子とタンパク質に関する情報の詳細なサマリーについては,表Aの遺伝子を参照.

病原性対立遺伝子変異体.現在のデータでは, ACVRL1の約1/3の変異体は機能的役割のない対立遺伝子である[Berg et al 1997, Pece et al 1997, Gallione et al 1998, Richards-Yutz et al 2010]. 共通の病原性遺伝子変異体は同定されていない.病原性変異の頻度はエクソン8,7そして3で最も高いが,これらの病原性変異とすべてのエクソン中の変異体のうち65%を説明するだけである.ミスセンス変異体は検出される病原性変異の半分以上(53%)を説明し,スプライス部位変異体も報告されている[Abdalla & Letarte 2006, Richards-Yutz et al 2010]. (さらなる情報については表Aを参照.)

正常な遺伝子の産物.Serine/threonine-protein kinase receptor R3がTGFスーパーファミリーの細胞表面受容体T型である.それは主として内皮細胞上に表現されている[Abdalla & Letarte 2006].

異常な遺伝子の産物.現在のデータは,最大のACVRL1の病原性多様体は結果的にタンパク質を発現していないことを示している.HHTはハプロ不全の結果であると推測されている[Abdalla & Letarte 2006].

ENG

遺伝子構造ACVRL1は14のエクソンを含有し,遺伝子DNAの長さは約40kbである.遺伝子とタンパク質に関する情報の詳細なサマリーについては,表Aの遺伝子を参照.

病原性対立遺伝子変異体.現在のデータでは,ENGの約2/3の変異体は機能的役割のない対立遺伝子である[Berg et al 1997, Pece et al 1997, Gallione et al 1998, Richards-Yutz et al 2010]. 共通の病原性遺伝子変異体は同定されていない.エクソンあたりの変異体の総数は,変異体が殆どないエクソン1,9b,12そして13の例外と同様である.すべてのタイプの病原性変異が報告されている[Abdalla & Letarte 2006]. (さらなる情報については表Aを参照.)

正常な遺伝子の産物.エンドグリンはTGFb複合受容体の構成物質である.それは主として内皮細胞上に表現されている

異常な遺伝子の産物.現在のデータは,殆どのENGの病原性変異は結果的にタンパク質を発現していないことを示している.HHTはハプロ不全の結果であると推測されている[Abdalla & Letarte 2006].

SMAD4

遺伝子構造SMAD4は11のエクソンを含有し,cDNAの長さは2680bpである.遺伝子とタンパク質に関する情報の詳細なサマリーについては,表Aの遺伝子を参照.

病原性対立遺伝子変異体.現在のデータでは,共通の病原性遺伝子変異体はなく,すべての変異体について記述されている.約2/3以上の病原性変異は機能的役割のない対立遺伝子である(SMAD4変異データベース参照).JP-HHT患者におけるSMAD4の病原性変異がMH2ドメインにクラスターを作る傾向にあるが,遺伝子の他の部位の病原性変異も同様にこの合併症候群の原因となる.SMAD4の病原性多様体を持つ患者ではJPとHHTの双方の表現型のリスクが考慮されなければならない[Gallione et al 2010, O'Malley et al 2011].

正常な遺伝子の産物SMAD4は,TGFb/BMP経路の細胞内シグナル分子として機能する552アミノ酸タンパクをコードする.TGFb複合受容体の構成物質である.それは主として内皮細胞上に表現されている

異常な遺伝子の産物現在のデータは,殆どのSMAD4の病原性変異は結果的にタンパク質を発現していないことを示している.HHTはハプロ不全の結果であると推測されている.

GDF2

遺伝子構造.GDF2(BMP9として知られている)は2つのエクソンの小さな遺伝子で,1955bpの転写領域である(NM_016204.2).
遺伝子とタンパク質に関する情報の詳細なサマリーについては,表Aの遺伝子を参照.

病原性対立遺伝子変異体GDF2の病原性ミスセンス多様体は鼻出血を含むHHTの臨床像を持つ3人の患者で同定されている[Wooderchak-Donahue et al 2013].

正常な遺伝子の産物GDF2は,成長/分化因子2(BMP9あるいはbone morphogenetic protein 9として知られている)429アミノ酸(NP_057288.1)をコードする. 単一のペプチドと前ペプチチドの翻訳後のクリベージした後,成熟ペプチドは110アミノ酸残基である.それは,骨形成タンパク質ファミリーとTGFbスーパーファミリーのメンバーである.
 
異常な遺伝子の産物.細胞培養実験と3つの病原性変異によりコードされる多様性タンパク質を持つゼブラフィッシュの実験モデルから,GDF2(BMP9)は,血管新生に関与していることが示された[Wooderchak-Donahue et al 2013].


文献

引用文献

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更新履歴

  1. Gene Review著者:Jamie McDonald, MS, CGC, Reed E Pyeritz, MD, PhD, FACMG
    日本語訳者:塩谷隆信(秋田大学医学部保健学科) 
    Gene Review 最終更新日: 2009.5.19. 日本語訳最終更新日: 2010.03.28.
  2. GeneReviews著者: Jamie McDonald, MS, CGC, Reed E Pyeritz, MD, PhD, FACMG
    日本語訳者: 塩谷隆信(秋田大学医学部保健学科)
    GeneReviews最終更新日: 2014.7.24 日本語訳最終更新日: 2016.11.13(in present)

原文 Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia

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