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低ホスファターゼ症
(Hypophosphatasia)

Gene Review著者: Etienne Mornet, PhD, Mark E Nunes, MD
日本語訳者:渡邉　淳 (日本医科大学付属病院遺伝診療科)

Gene Review 最終更新日: 2016.2.4. 日本語訳最終更新日: 2016.5.12.

原文:　Hypophosphatasia

要約

疾患の特徴　

低ホスファターゼ症は，血清と骨アルカリホスファターゼの活性低下により，骨ならびに/あるいは歯に生じる不完全な石灰化を特徴とする．臨床症状は，胎児期から骨の石灰化がみられず死産となる重症例から，成人後期で生じる下腿の病的骨折という軽症例にまで及び幅が広い．低ホスファターゼ症で重症度は連続的なスペクトルとして表されるが, 診断時の年齢や重症度により通常以下の6つの臨床病型に分類されている

診断･検査　

正式な診断基準は確立されていないが，低ホスファターゼ症(偽性低ホスファターゼ症を除き)のすべての病型は共通して未分画血清アルカリホスファターゼ(ALP)活性の減少，ならびにアルカリホスファターゼの組織非特異的アイソザイム(TNSALP)をコードするALPL遺伝子に1つあるいは2つの病的変異が存在する．

臨床的マネジメント　

症状に対する治療：
周産期型（重症型）: 経験は少ないが期待されている，酵素補充療法 (ERT)や家族への支援. 乳児型や小児型の早期: 酵素補充療法(アスホターゼ アルファ), 呼吸管理，高カルシウム血症/尿症の治療．痙攣発作に対するビ タミンB6治療，頭蓋骨癒合症への治療．他のすべての病型：１歳から開始する定期的な歯科診療，変形性関節症，骨痛および骨軟化症に対する非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs，偽骨折および疲労骨折に対する内固定術．

サーベイランス：
1歳から年２回の歯科検診，乳児型の小児では頭蓋骨癒合症により二次的に生ずる頭蓋内圧亢進のモニタリング．

回避するべき薬剤/状況:
ビスフォスフォネート，過剰のビタミンD.

遺伝カウンセリング　

周産期型および多くの乳児型低ホスファターゼ症は常染色体劣性形式を示す．軽症の病型（特に成人型および歯限局型低ホスファターゼ症）では，ALPL病的変異によるTNSALP活性の影響により，常染色体劣性または常染色体優性遺伝形式を示す．

低ホスファターゼ症は，

診断時の年齢や重症度により，現在少なくとも6つの臨床病型が分類されている(表1)．

臨床的特徴を下記に挙げる:

低ホスファターゼ症のX線像：年齢および病型に応じて様々であり，特徴的である． 周産期型（致死型）低ホスファターゼ症はX線像で明確となる．軽度な症例では，X線像が特徴的ではないため，臨床像，検査結果およびX線像の組み合わせが診断に必要となる．

図１ 低フォスファターゼ症の画像的特徴

fig1

A. 乳児型低ホスファターゼ症における，くる病性肋軟骨変化, 胸郭動揺（フレイルチェスト）, 骨幹端形成異常（近位上腕骨）
B. 小児型低ホスファターゼ症における，臼歯を囲んだ歯槽骨損失
C. 小児型低ホスファターゼ症におけるX線透過性で「舌」のように見える骨幹端
D. 成人型低ホスファターゼ症における骨改構層 (偽骨折)

表１病型による低ホスファターゼ症の臨床像

病型 遺伝形式1 臨床像 歯病変 臨床診断
周産期型 (重症型) AR 低石灰化，骨軟骨性棘突起 ±2 画像診断，出生前超音波検査
周産期型（良性） AR or AD 長幹骨屈曲，出生後の良性経過 ± 出生前超音波検査，臨床経過
乳児型3 多くは AR 頭蓋骨癒合症，低石灰化，幼児くる病，高カルシウム尿症 乳歯の早期脱落 臨床経過，画像診断，検査所見
小児型 AR or AD 低身長，骨格異常，骨痛，/骨折 乳歯の早期脱落,  
(切歯)		 臨床経過，画像診断，検査所見
成人型4 AR or AD 疲労骨折: 中足骨，頸骨, tibia; 軟骨石灰化症 ± 臨床経過，画像診断，検査所見
歯限局型 AR or AD 歯槽骨喪失 抜歯 (切歯), 虫歯 臨床経過，歯科パノラマ撮影，検査所見
  1. AR = 常染色体劣性; AD =常染色体優性
  2. 以前は，重症の病型の多くは，(歯の) 萌出(ほうしゆつ)や脱落する前に死亡した．周産期型 (重症型) や 乳児型が治療できる現在，歯の所見はまだ明確に判っていないが，今後示されるだろう．
  3. 血清ALP活性が正常である乳児低ホスファターゼ症はほとんど報告がなく，偽性低ホスファターゼ症と定義している．偽性低ホスファターゼ症の生化学的かつ分子基盤は明らかではない．
  4. 成人型低ホスファターゼ症の方は，通常小児型，乳児型および周産期型の低ホスファターゼ症の既往を有することがある．

検査

全血清アルカリホスファターゼ(ALP)活性：低値．低ホスファターゼ症のすべての病型で，血清ALP活性は低値となる．

訳注）

日本のALPの基準値は下記に示す北アメリカ（カナダ）とは，単位や測定法が異なり，各施設の年齢別基準値（下限値）があればそれを基に判定する．指定難病「低ホスファターゼ症」診断基準では，成長期の小児では血清ALP値が300IU/L未満では、本症を疑う必要があると述べられている．

表２　北アメリカにおける血清アルカリフォスファターゼ活性のための典型的な正常な基準最低値

  血清アルカリホスファターゼ活性正常下限値(U / L)
男 女
0-30 日 60 60
1-11 月 70 70
1-3 歳 125 125
4-11 歳 150 150
12-13 歳 160 110
14-15 歳 130 55
16-19 歳 60 40
20 歳 40 40

注

(1) 正常値は使用した手法およびサンプリングされた集団によって異なる．全血清または血漿アルカリホスファターゼ活性の正常下限値は，測定した検査室に特有であり，検査室間で異なる．
(2) 検査室での経験を考慮した基準値を優先的に使用すべきである．
(3) 小児期の基準値の年齢間隔はカナダ人民族を用いて提案した[Colantonio et al 2012] ．

尿中ホスホエタノールアミン(PEA)濃度：上昇．

血清ピリドキサール5'-リン酸(PLP)濃度：高値．

血清カルシウム，イオン化カルシウムおよび無機リン酸濃度：正常

25-(OH) ビタミンD，また1,25-(OH)2ビタミンDおよび副甲状腺ホルモン(nPTH)の血清濃度：正常 
尿無機ピロリン酸塩(PPi)：上昇

確定診断に向けて

遺伝学的検査が主体となる出生前期を除けば，低ホスファターゼ症の多くはルーチンに行う臨床生化学検査や画像で診断できる．確定診断は，発端者 の ALPL分子遺伝学的検査で両方のアレルあるいはヘテロで病的変異の同定による．参照 表 1).分子遺伝学検査は，単一遺伝子検査，多遺伝子パネルから包括的な検査まである． 

表３ 低ホスファターゼ症に使用される分子遺伝学的検査

遺伝子1 検査手法 発端者における病的変異2の検出率
ALPL 塩基配列解析3 ≈95%4,5
標的遺伝子欠失/重複6 不明7
  1. 染色体座位とタンパクは，表 A.　遺伝子 とデータベースを参照．   .
  2. この遺伝子の変異情報は，分子遺伝学を参照． 
  3. 塩基配列解析により良性, おおよそ良性, 意義不明, おおよそ病的あるいは 病的.変異を検出する．病的変異 は遺伝子内の欠失/重複，ミスセンス, ナンセンス, やスプライス部位を含める;エクソンや前遺伝子の欠失/重複は検出されない．
  4. 重症(周産期型・乳児型) 低ホスファターゼ症では，罹患者の祖先がヨーロッパ系　
    では，約95%に両方のアレルにALPL 病的変異が同定される. 他の病型では, 遺伝形式に応じて片方あるいは両方のアレルに ALPL 病的変異が同定される.
  5. 片方のアレルに対立遺伝子変異が疾患を引き起こすのに充分と考えられる軽度な病型では，病的変異検出率の推定はより難しい．全体的にみて， ~50% で両方のアレルに ALPL 病的変異 (複合へテロ接合体 あるいはホモ接合体)を有し; 40%-45% では片方のアレルに病的変異のみが同定される．軽症であるほど 高い割合で片方のアレルにALPL 病的変異 が同定される．
  6. 標的遺伝子欠失/重複検査は　遺伝子内の 欠失 あるいは重複を検出する. １つのエクソンの欠失 あるいは重複は，1エクソンの欠失や重複を検出するために定量PCR, ロングPCR, MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification), や遺伝子特異的なマイクロアレイが活用される．
  7. 標的遺伝子欠失/重複検査の検出率はあきらかではない. 欠失は数件報告されている[Spentchian et al 2006, Mornet 2015] (参照 www?.sesep.uvsq.fr) ．
    感度と特異度を含んだ検査の特質に関する情報は以下.参照 Clinical Utility Gene Card [Mornet et al 2014] ．

臨床像

低ホスファターゼ症の臨床症状は，妊娠中より骨の石灰化がみられる死産の方から，成人後期に下腿の病的骨折の方まで及び幅が広い．[Whyte 1994].

低ホスファターゼ症の典型例.  さまざまな重症度や各年齢でのくる病あるいは骨軟化の臨床像を有する．家系内においても, ヘテロ接合あるいはホモ接合により家系内構成員は複数の病型を有するかもしれない．骨石灰化がない死産が最も重症な表現型である．血清ALPが上昇しない逆説的なくる病（栄養性あるいは　腎性くる病）像が典型的である．年長の成人に生じる大腿骨頭，脛骨や中足骨といった下腿病的疲労骨折が軽症である．
すべての罹患者で

組織学的評価．

病型による特定の表現型は，以下の通りである

臨床的重症度は，肺機能不全の程度に依存する．乳児型の死亡率は高く, 50%の患児は肋骨の石灰化　ができないため呼吸不全を来す．他の合併症として高カルシウム血症，易刺激性, 補乳力低下, 成長障害, 筋緊張低下, まれにビタミンB6-依存性けいれんを来す (参照 臨床的マネージメント) ．年長者では腎障害を伴う．

遺伝子型と臨床型の関連

多くの低ホスファターゼ症罹患者「個別」の遺伝型を有し， 遺伝型-表現型の関連性の評価は難しい．しかし，部位特異的変異誘発研究により変異アレルが産生する明らかな残存酵素活性やドミナント・ネガティブ効果(参照 分子遺伝学)が示される．重症型表現型は優性型低ホスファターゼ症にあるドミナント・ネガティブ効果よりは，劣性型低ホスファターゼ症にある残存酵素活性と関連する． [Fauvert et al 2009]． 臨床像は残存酵素活性だけでなく変異部位が報告される．いくつかの変異はwww.sesep.uvsq.fr.で確認できる．

命名法

低ホスファターゼ症という名称は，血清リン濃度を反映しているというよりは，ホスファターゼ活性が低いことに由来する．
低ホスファターゼ症は，遺伝素因による分類では，代謝性骨疾患，骨系統疾患，骨幹端異形成症，歯の疾患または細胞外マトリックス中の膜結合型の細胞外酵素活性に関わる疾患として位置づけられている．

有病率

カナダのオンタリオでの小児病院病歴記録に基づくと，（常染色体劣性）周産期型，乳児型低ホスファターゼ症の出生率は10万人に1人と推定された[Fraser 1957]．この推定値にHardy-Weinberg式を適用すると，病的なALPL変異のヘテロ接合体頻度はカナダのオンタリオでは約150人に1人である．

カナダのメノナイト（メノー派）では，低ホスファターゼ症（周産期重症型）の患者は2500人に1人で，保因者頻度は25人に1人となる．

フランスやヨーロッパでの分子遺伝学的検査により, 重症の病型の有病率は30万人に1人と推定される．[Mornet et al 2011].軽症の病型 (周産期良性型, 小児型, 成人型ならびに 歯限局型低ホスファターゼ症)の罹患率は，ヘテロ接合体が低い選択圧を伴い発症しているので6300人に1人よりも高いと予測される[Mornet et al 2011]．この重症病型の有病率推定値にHardy-Weinberg式を適用すると，フランスでのALPL病的変異のヘテロ接合体の頻度は275人に1人である．

日本では,　 c.1559delT病的変異について，ホモ接合の頻度が900,000人に1人[Watanabe et al 2011])であることと，日本人患者においてアレル全体のうち，c.1559delTの割合は 40.9% [Michigami et al 2005])であることを基に，重症型 低ホスファターゼ症の出生率は，150,000人に1人と推定される．

中国では いくつかの病的変異が報告されている [Wei et al 2010, Zhang et al 2012, Yang et al 2013] ．しかし出生率は不明である．

アフリカでは, 北アフリカ以外の報告はない． しかし，確定診断のバイアスも有している．アフリカ系アメリカ人の低ホスファターゼ症症例はまれである．この母集団での病的変異は欧州での混合として表されると想定される．

遺伝学的関連疾患

ALPLは低ホスファターゼ症以外に関連がある表現型のある疾患はGeneReviews にはない．

鑑別診断

低ホスファターゼ症の鑑別診断は，診断される年齢によって異なる．低ホスファターゼ症と他の疾患を鑑別する臨床的特徴には，出生前とともに出生後直ちにみられる骨石灰化減少，出生後にみられる血清カルシウムとリン濃度の上昇，加えてもちろん持続する血清ALP活性の低値が挙げられる．

出生前（子宮内）．早期の出生前超音波検査は，低ホスファターゼ症とともに，骨石灰化の欠損を来す骨形成不全症（OI）II型，タナトフォリック骨異形成症 (thanatophoric dysplasia)，屈曲肢異形性症 (campomerlic dysplasia)，軟骨異形成症 (chondrodysplasias) が考慮される．超音波の読影に長けた人はこれら疾患の識別に困難を要しない．胎児期のX線で認識される周産期型低ホスファターゼ症に典型的な骨の骨塩低下は，他の疾患との鑑別診断に役立つ．

出生時．外見上は鑑別が難しいが, X線像からOI II型, タナトフォリック骨異形成症, 屈曲肢異形性症や軟骨異形成症と低ホスファターゼ症 とは容易に鑑別が可能である．診断が疑わしい場合，血清ALP活性や専門の生化学検査(血清PLP濃度，尿中PEA濃度) の測定は，分子遺伝学的検査の確定診断中に，本症の診断を示唆する．

乳児期・小児期．易刺激性，栄養不良，発育不全，筋緊張低下およびけいれんは，乳児型低ホスファターゼ症とともに先天性代謝異常，有機酸血症，一次性および二次的くる病，虐待および非偶発外傷など幅広い鑑別診断が入ってくる．成長障害，原因不明のけいれん，事故でない骨格の損傷では，血清ALP活性を検査項目に入れ的確な小児正常基準値を用いることで，血清ALP活性低値により，乳児型低ホスファターゼ症は疑われる．

成人期と歯限局型低ホスファターゼ症

早期に歯脱落および歯周病の原因となる稀な常染色体劣性遺伝性疾患はPapillon-Lefevre症候群 (OMIM 245000) やジペプジルペプチダーゼ1をコードするCTSC遺伝子の病的変異により発症するHaim-Munk症候群(HMS) (OMIM 245010)．歯周病は歯限局型低ホスファターゼ症よりも早期に発症し，重症となる．Papillon-Lefevre 症候群と HMS通常それぞれ手掌角化症と関連付けられる点で，歯限局型低ホスファターゼ症と鑑別できる．どちらかの疾患が考慮される時，血清ALP活性の測定は理にかなっている．

臨床的マネジメント

最初の診断時における評価

低ホスファターゼ症と診断された個々人において疾患の程度を明らかにするために，以下の評価の実施が推奨される．:

症状に合わせた治療

すべての年齢において，疾患に関連する合併症を最小化するための補助療法に注目している．
さまざまな年齢における複数領域の専門的な評価が含まれる：

複雑で相互に関係のある医療事項への治療には，複数領域の専門家が関与し個々の管理や社会資源によるサポートに関わる．

酵素補充療法.

アスホターゼ アルファ (ストレンジック™)による組織非特異的アルカリホスファターゼ (TNSALP) 酵素補充療法 (ERT)の出現は，周産期重症型や乳児型 HPP患児の自然歴を変えつつある．長期効果はまだ不明な点もあるが，もはや薬剤が開発された今，新しい表現型となる「治療後の周産期型と乳児型 HPP」により，以前使用された病型である 周産期致死型HPPは一般的にあてはまらない．　　

2015年10月には, FDA はアスホターゼ アルファを 周産期型, 乳児型や若年発症のHPPへの治療薬として承認した[Alexion –10-23-2015].（訳注　日本においては，アスホターゼ アルファ(ストレンジック™)は世界に先駆けて2015年7月に承認された）

fig2

図 2.低ホスファターゼ症治療後の　レントゲン像

A. 患児 （図 1A）のアスホターゼ アルファ 酵素補充療法１２月後
B. 気管切開チューブが疾患治療後の病像である喉頭軟化症や気管支軟化症に対し置かれている
C. くる病肋骨や骨幹病変は改善した
D. 2つの骨端成長領域(上腕骨近位) は正常

酵素補充療法が利用できない, あるいは使用典型例でない場合：

周産期型.  周産期型 HPPで新生児期すぐにアスホターゼ アルファ ERT治療を実施した経験は限られており，そしてこの治療は容易に利用できない．複数領域の専門的評価により新生児期すぐに周産期重症型HPPと診断されると，患児や家族への緩和ケアや支持的管理が選択肢として残っている．

乳児型. 乳児例では致死率は高く，死亡の50%は肋骨の骨塩低下によって引き起こされる呼吸不全により死亡している．ERTができないときには支持的管理がある．

小児型 および成人型 低ホスファターゼ症

一次症状への予防

負担が掛からない身体活動や運動は全体的な骨の健康を改善するかもしれない．低ホスファターゼ症を周知する専門医師による管理が勧められる．

二次症状への予防

サプリメントによるカルシウム添加やビタミンDを用いた治療は，成人での二次性副甲状腺機能亢進症を予防できるかもしれない. 低ホスファターゼ症を周知する専門医師により詳細な追跡評価をすべきである．

管理（サーベイランス）

低ホスファターゼ症小児において，小児歯科の診察は1歳に開始され，年に2度行われるべきである．
乳児型低ホスファターゼ症の小児では，頭蓋骨癒合症による頭蓋内圧亢進を来す高いリスクがあり，この合併症のためモニターされるべきである．

回避する薬剤/環境

ビスフォスフォネートは，低ホスファターゼ症には相対的禁忌である． ビスフォスフォネート製剤による副反応は重症の乳児型の小児や低ホスファターゼ症および骨軟化症の成人では同定されていないが[Deeb et al 2000],ビスフォスフォネートの構造に基づく理論から懸念されている． ビスフォスフォネート製剤でのリン酸モチーフはTNSALPの天然基質である無機ピロリン酸(PPi)と同様の構造を有する．それ故, ビスフォスフォネート投与は火に油を注ぐことと同様である．低ホスファターゼ症や骨軟化症でビスフォスフォネートを治療された成人で, 側面での大腿骨転子部偽骨折が報告されている [Whyte 2009].成人型低ホスファターゼ症の罹患率は不明であるが，診断されていない成人患者の多くは間違いなくビスフォスフォネートで治療され，この予期せぬ併発症の頻度は不明である．

過剰量のビタミンD は，高カルシウム血症を伴った乳児型低ホスファターゼ症において高カルシウム尿症血症/尿症を悪化させる．

テリパラチド (副甲状腺ホルモンの N 末端から 34 番目までのアミノ酸で構成される組換えタンパク) の高用量投与でラットでは骨肉腫が発症し，さらに放射線に起因する骨肉腫（小児における成長板部位の腫瘍）のリスクを上昇するかもしれない．この薬剤は 低ホスファターゼ症.の小児には禁忌である．

リスクのある親族への検査

リスクのある親族への検査に向けた遺伝カウンセリングについては，遺伝カウンセリングの項を参照のこと

研究中の治療

酵素補充療法 (ERT). 常染色体劣性低ホスファターゼ症 はとてもまれで，重症である．周産期型ならびに

乳児型 HPPへのアスホターゼ アルファによるERTの長期治療効果はまだ明らかではない．IV 相臨床試験はFDA 承認までに最大78ヶ月まで治療されている．

小児，思春期，成人の臨床研究は進行中であるため，軽度の常染色体劣性や常染色体優性小児型ならびに成人発症 HPPでは, アスホターゼ アルファに関する情報は限られている．

骨髄移植(造血幹細胞移植) 8か月の重症低ホスファターゼ症の女児に行われ，臨床的にも放射線的にも長期にわたる顕著な効果を得られた． [Whyte et al 2003]．移植の7年後に患者は元気で成長を続けており，軽症の小児型ホスファターゼ症の臨床病型を有していたと報告された [Cahill et al 2007] ．他の研究では ８ヶ月患児に骨髄移植と同種間の間葉系幹細胞移植を行ったところ呼吸機能の改善が見られた [Tadokoro et al 2009] ．しかしながらこの患児は治療関連白血病を発症している [Taketani et al 2013]．すでに骨髄移植を受けている患者への増幅したex vivo間葉系幹細胞移植は，骨ミネラル化，筋肉密度，呼吸機能，知的発達や寿命を改選した． [Taketani et al 2015] ．

遺伝カウンセリング

「遺伝カウンセリングは個人や家族に対して遺伝性疾患の本質，遺伝，健康上の影響などの情報を提供し，彼らが医療上あるいは個人的な決断を下すのを援助するプロセスである．以下の項目では遺伝的なリスク評価や家族の遺伝学的状況を明らかにするための家族歴の評価，遺伝子検査について論じる．この項は個々の当事者が直面しうる個人的あるいは文化的な問題に言及しようと意図するものではないし，遺伝専門家へのコンサルトの代用となるものでもない．」

遺伝形式

周産期型および多くの乳児型低ホスファターゼ症は，常染色体劣性形式を示す．
軽症の病型，特に成人型および歯限局型ではALPL変異がTNSALP活性に及ぼす影響により常染色体劣性または常染色体優性形式が決まる[Fauvert et al 2009]．

患者家族へのリスクー常染色体劣性遺伝形式

発端者の両親

発端者の同胞

発端者の子孫.

常染色体劣性 低ホスファターゼ症を伴う方の子孫は，ALPL遺伝子の病的変異の絶対保因者(キャリア) である．

発端者の他の家族

発端者の親のそれぞれの兄弟は， 50%で病的変異保因者のリスクを有する．

保因者（ヘテロ）検出

罹患する可能性のある家系内での保因者診断は，家系内でのALPL 病的変異同定が必要である．

患者家族のリスクー常染色体優性遺伝

発端者の両親

発端者の同胞

発端者の子孫. 

常染色体優性遺伝形式となる低ホスファターゼ症の患者さんの子どもは，それぞれ50%の割合で遺伝子変異を引き継ぐ．

他の家系構成員. 

他の家系構成員へのリスクは，発端者の両親の状況によって変わる．親がALPL 病的変異を有すると分かると，対象家族はリスクを負う．

遺伝カウンセリングに関連した問題

遺伝形式の決定　は，家系により，罹患児の両親の症状があっても軽度であり症状の出現に幅が大きく難しい．

de novo 病的変異が考慮される家系　常染色体優性病型を来す発端者の両親が病的変異を有さず症状がない場合 , この病的変異はほぼde novoである しかし, 異なる父性，母性（すなわち生殖補助医療による）あるいは告知されていない養子といった非医療的理由によってもあり得る．

家族計画

DNAバンク　は主に白血球から調製したDNAを将来の使用のために保存しておくものである．検査法や遺伝子，変異あるいは疾患に対するわれわれの理解が将来進歩するので，DNAの保存は考慮に値する．

出生前診断

事前リスクが高い妊娠（家族歴に基づいたリスクが上昇すると想定された妊娠）

事前リスクが低い妊娠(リスクが想定されない妊娠)

出生前超音波検査で弯曲し短縮した長幹骨は，周産期型良性，小児型および成人型低ホスファターゼ症と最終的に診断された患者においても観察されている．弯曲は出生後に改善する．ALPL分子遺伝学的検査を行うと，50% に片方のアレルに病的変異が同定され，良性表現型の確認と周産期型 (重症) 低ホスファターゼ症を除外する．

分子遺伝学

下記の記述は最新の情報が含まれているため、GeneReviewsに記載されているほかの情報と異なる場合がある

表A.
低ホスファターゼ症: 遺伝子とデータベース

遺伝子 染色体座位 タンパク Locus Specific HGMD
ALPL 1p36?.12 アルカリホスファターゼ，組織非特異的アイソザイム(TNSALP) 組織非特異的アルカリホスファターゼ遺伝子変異データベース
ALPL データベース		 ALPL

上記データは以下の標準文献である遺伝子はHGNC;から染色体座位, 座位名, OMIMから; タンパクは UniProtからより編集した．

表 B.
OMIM に掲載されている 低ホスファターゼ症

146300 成人型　低ホスファターゼ症
171760 アルカリホスファターゼ, LIVER; ALPL
241500 乳児型　低ホスファターゼ症
241510 小児型　低ホスファターゼ症

遺伝子構造. この遺伝子は12のエクソンから構成される．11 のコード領域のエクソンと１つの 非翻訳領域のエクソンからなる. さらなる詳細な遺伝子とタンパクの情報は　参照 表 A, .

良性対立遺伝子型　3つの良性対立遺伝子多型は，c.455G >A(p.Arg135His)，c.787T >C(p.Tyr246His)およびc.876A >G(p.Val505Ala)である．多くのエクソンやイントロンでみられる塩基変化は，ALPL 遺伝子変異データベースに多型として報告されている．

疾患関連性対立遺伝型 これまで，300 を超えるALPL遺伝子変異報告され北アメリカ, 日本, ヨーロッパ人が多い．最遺伝子変異リストは，オンラインで取得可能である　参照 www.sesep.uvsq.fr. (参照 表 A.)

病的な遺伝子変異はALPL遺伝子の12のエキソンの全体にわたっている．.ミスセンス変異は 変異全体の74.6%，残り小欠失・挿入(13.3%), スプライシング部位変異(6.0%)，ナンセンス変異(3.7%)，大きい欠失(1.3%),および主たる転写開始部位に影響する塩基置換である．これらの遺伝子変異の多様性は，極めて変化に富む臨床症状や数多くの複合ヘテロ接合性遺伝子型をもたらしている．

表4.
代表的な ALPL 変異部位

Variant Classification DNA （塩基置換） タンパク質（アミノ酸置換） Reference Sequences
良性 c.455G>A p.Arg152His NM_000478?.3
NP_000469?.3
c.787T>C p.Tyr263His
c.1565T>C p.Val522Ala
病的 c.571G>A p.Glu191Lys
c.979T>C p.Phe327Leu
c.1001G>A p.Gly334Asp
c.1133A>T p.Asp378Val
c.1559delT p.Leu520ArgfsTer86

アミノ酸残基はシグナルペプチドの最初から番号が振られる．変異の分類やこの表にある変異は著者により規定した．GeneReviews スタッフは独自に分類を確認していない．
記載法: GeneReviews はHuman Genome Variation Society (www?.　hgvs.org). の標準化に対応している．

正常遺伝子産物 ALPL遺伝子は，ALP，組織非特異的アイソザイム(TNSALP)， 肝，腎臓および骨に存在するアイソザイムをコ一ドする．.アルカリホスファターゼ は, 17アミノ酸からなるシグナルペプチド，507アミノ酸からなる成熟ペプチドの計524アミノ酸からなり，ホモダイマー（二量体）で機能する．この酵素はPPi，PLPおよびPEAとともに天然基質で（脂質）膜結合する表面酵素として機能する．

異常遺伝子産物. 病的変異は様々な結果や時に蓄積して表現される．すなわち，酵素活性の低下あるいは欠如や2量体を形成できず， 細胞コンパートメントにとどまり，表現型を表す生理学的活性の最終目的地である細胞膜に到達しない [Cai et al 1998, Fukushi et al 1998, Shibata et al 1998, Watanabe et al 2002, Brun-Heath et al 2007, Sultana et al 2013,Numa-Kinjoh et al 2015]．
遺伝型・表現型の関連は，部位特異的変異誘発や酵素の3Dモデル化で研究される.これらの研究成果は重症や中等症アレルにより産生する残存酵素活性や優性遺伝形式をとるドミナントネガティブ効果を明らかにした [Fukushi et al 1998, Shibata et al 1998, Zurutuza et al 1999, Mornet et al 2001, Watanabe et al 2002, Nasu et al 2006, Brun-Heath et al 2007, Fauvert et al 2009]. しかしながら，このような 病的変異の感度を確実に予測しない．

更新履歴

  1. Gene Review著者: Etienne Mornet, PhD, Mark E Nunes, MD
    日本語訳者:    渡邉　淳 (日本医科大学付属病院遺伝診療科)
    Gene Review 最終更新日: 2016.2.4. 日本語訳最終更新日: 2016.5.12.（in present)

原文　Hypophosphatasia

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