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ムコ多糖症Ⅰ型
(Mucopolysaccharidosis TypeⅠ)

[同義語: Alpha-L-Iduronidase Deficiency, IDUA Deficiency, MPSⅠ]

Gene Reviews著者: Lorne A Clarke, MD
日本語訳者:和田宏来　（県西総合病院小児科／筑波大学大学院小児科）

Gene Reviews 最終更新日: 2016.2.11.　語訳最終更新日: 2017.10.31

原文　Mucopolysaccharidosis Type I

要約

疾患の特徴　

ムコ多糖症Ⅰ型（MPSⅠ）は、重症度が幅広く連続した特徴を有する進行性の多系統疾患である。旧来より3つの病型（ハーラー症候群、ハーラー・シャイエ症候群、シャイエ症候群）に分類されてきたが、容易に測定できる生化学的な違いはなく、臨床所見は重複している。そのため、患者はせいぜい治療選択に影響を与える重症型／軽症型（attenuated）MPSⅠに区分される。

診断･検査　

MPSⅠは、示唆的な臨床・検査所見を呈し、分子遺伝学的検査でIDUA遺伝子の両アレル病原性変異を認めるかα-L-イズロニダーゼ活性の欠損を認める場合に診断される。

臨床的マネジメント　

症候の治療：
発達遅滞に対する乳児の学習プログラムや特別教育、まぶしい光をさえぎるためのサンバイザーのついた帽子やサングラス、必要な場合には心臓弁置換術、理学療法、必要な場合には整形外科手術（関節置換術、環椎後頭関節安定化手術、手根管症候群に対し臨床症状が出現する前に神経伝導検査に基づいて早期に行う正中神経減圧術）、水頭症に対する脳脊髄液シャント、耳管機能障害および／または上気道閉塞に対する扁桃摘出やアデノイド切除、睡眠時無呼吸・肺高血圧・右心不全に対する気管切開、PEチューブ、頸椎症に対する外科手術など。

一次病変の予防：

二次合併症の予防：
心病変を有する患者に対して細菌性心内膜炎の予防を行う。麻酔を行う際はそのリスクに特に注意を払う。

定期検査：
乳幼児や小児の頭部の成長を早期から継続的に観察する。また、ルーチンの正中神経伝導速度検査、軽症患者に対する就学前の教育的な評価を行う。整形外科医、神経内科医（脊髄圧迫の評価）、眼科医、循環器内科医（エコーなど）、聴覚訓練士、耳鼻科医による診察を年に１回は受ける。

リスクのある親族への検査：
リスクのある親族においては、可及的速やかに治療を開始することができるように、重篤な症状が出現する前に早期に診断する必要がある。

遺伝カウンセリング　

MPSⅠは常染色体劣性遺伝性疾患である。両親がIDUA遺伝子変異のヘテロ接合体保有者である場合、受胎時に子どもが罹患している確率は25%、無症候性キャリアである確率は50％、罹患もしておらずキャリアでもない確率は25％である。リスクのある親族に対する保因者診断やリスク妊娠における出生前診断は、家系内で双方のIDUA遺伝子変異が判明している場合に行うことができる。

GeneReviews Scope

ムコ多糖症Ⅰ型：含まれる臨床型
  • 重症型MPSⅠ（ハーラー症候群）
  • 軽症型MPSⅠ（ハーラー・シャイエ症候群／シャイエ症候群）

同義語および、もはや使用されない名称については「命名法」を参照。

診断

示唆される所見

以下のような臨床所見および支持的な検査所見を認める場合にムコ多糖症Ⅰ型（MPSⅠ）を疑うべきである。

臨床所見

注：臨床所見は疾患の重症度によって異なる。臨床所見単独では診断できない。

支持的な検査所見

尿中グリコサミノグリカン（すなわちヘパラン硫酸およびデルマタン硫酸）検査には、定量検査（尿中ウロン酸の総量）と定性検査（排泄されたグリコサミノグリカン[GAG]を解析する電気泳動法）がある。

診断の確定

発端者において、上述した支持的な臨床および検査所見を有し、分子遺伝学的検査（表1を参照）でIDUA遺伝子の両アレル変異を認める、もしくはライソゾーム酵素α-L-イズロニダーゼ活性の欠損を認める場合にMPSⅠと診断する。

分子検査には単一遺伝子検査もしくは多遺伝子パネルがある。

表１　ムコ多糖症Ⅰ型で用いられる分子遺伝学的検査

遺伝子1 検査方法 検査方法によって同定された変異2を有する発端者の頻度
IDUA シークエンス解析3 95%-97%4
標的遺伝子の欠失／重複解析5 報告されていない
  1. 染色体座位と蛋白については、表A「遺伝子・データベース」を参照。
  2. この遺伝子で同定されたアレル変異に関する情報については、「分子遺伝学」の項を参照。
  3. シークエンス解析では、良性の変異、良性と考えられる変異、臨床的意義が不明の変異、病原性と考えられる変異、病原性変異が検出される。病原性変異には、小さな遺伝子内欠失・挿入、ミスセンス変異、ナンセンス変異、スプライス部位変異が含まれるが、典型的にはエクソンや遺伝子全体の欠失／重複は検出できない。シークエンス解析の結果の解釈について考慮すべき問題はこちらをクリック。
  4. MPSⅠ患者85人（Beesleyら）および102人（Betolaら）におけるシークエンス解析による病原性変異の同定率は95-97%である。
  5. 標的遺伝子の欠失／重複解析では遺伝子内欠失／重複を同定する。用いられる方法には、定量PCR、ロングレンジPCR、MLPA（multiplex ligation-dependent probe amplification）法、単一エクソンの欠失／重複を検出する標的染色体マイクロアレイ解析などがある。

ほとんどの組織でα-L-イズロニダーゼ酵素活性は測定することができる。典型的には、末梢血の白血球、血漿、培養線維芽細胞が用いられる。

臨床的特徴

臨床像

ムコ多糖症Ⅰ型（MPSⅠ）は、幅広く連続した特徴を有する進行性の多系統疾患であり、ライソゾーム蓄積病と考えられている。旧来より3つの病型（ハーラー症候群、ハーラー・シャイエ症候群、シャイエ症候群）に分類されてきたが、容易に測定できる生化学的な違いはなく、臨床所見は重複している。そのため、患者はせいぜい治療選択に影響を与える重症型／軽症型MPSⅠに区分される。軽症型MPSⅠ患者間の差異はきわめて大きい。

重症／軽症患者の正確な比率は報告されていない。2011年の国際的MPSⅠ登録からのデータによると、患者891人のうち、57%はハーラー症候群、23.5%はハーラー・シャイエ症候群、10%はシャイエ症候群で、8.6%は分類不能であった。データを解釈する際には、診断バイアスの可能性や亜分類の表現型における明確な定義がないことを考慮するべきである。

重症型MPSⅠ（ハーラー症候群）

重症型MPSⅠは、多臓器・多組織におよぶ慢性かつ進行的な疾患の経過を特徴とする。重症MPSⅠ患児は出生時には正常にみえるが、鼠径／臍ヘルニアを認めることもある。重症MPSⅠ患者の診断時の平均年齢はおよそ生後9か月である。ほとんどの患児は生後18ヶ月以前に診断される。通常は10歳までに心・呼吸不全で死亡する。

頭蓋・顔貌および身体的な特徴　口腔・顔面領域の軟部組織へのGAGの蓄積や顔面骨の形成不全によって起こる粗な顔貌は、生後2年以内に明らかとなる。鼻翼、口唇、耳介、舌の肥厚は進行に伴って明らかとなる。頭蓋冠の肥厚により大頭症を呈する。舟状頭蓋もよく認められる。顔や体の多毛症はしばしば生後24ヶ月までに認められ、その頃の毛髪はごわごわとした直毛で葺藁（ふきわら）のようである。

肝脾腫　進行性の肝脾腫による腹部の突出はよく認められる。臓器のサイズが大きくなることはあるが、肝臓や脾臓へのGAGの蓄積により機能不全を起こすことはない。

骨格系病変　すべての重症MPSⅠ患者に、全ての骨を侵す進行性の骨形成不全（多発性骨形成不全症）が認められる。早期から患児に重度の骨病変を認める。とくに臀部の骨形成不全と肋骨の肥厚は出生時からX線で認めることができる。突背（腰背部の脊柱後弯症）はしばしば生後14ヶ月以内に臨床的に明らかとなる。早い場合では生後6ヶ月の報告がある。

3歳までに直線的な成長は減速する。椎体の化骨核の異常から椎骨は平坦化、突出し、脊髄の奇形を呈する。合併症として、脊髄の絞扼性神経障害、急性脊髄障害、環椎後頭関節不安定症などを認めることがある。

鎖骨は短く、肥厚していて、不整である。長骨は短く、骨幹の幅は広い。膝は外反や内反しやすい。軟骨内の成長板は肥厚かつ変形している。典型的には、骨盤の形成は不良である。大腿骨頭は小さく外反股であることが多い。大腿骨頭や寛骨臼の病変により進行性で消耗性の股関節変形をきたす。重度の関節奇形をもたらす進行性の関節障害は広く認められる。2歳までに関節拘縮をよく認める。

指節骨形成不全と滑膜肥厚により特徴的な鷲手変形を呈する。手根管症候群や指節間関節の病変により手の機能障害を起こすことが多い。潜行性に発症するため、手根管症候群はしばしば見逃される。母指球筋萎縮以外の症状や徴候はほとんどないことが多い。

眼病変　すべてのMPSⅠ患者に角膜混濁を認める。進行すると重度の視覚障害をきたしうる。開放隅角緑内障を認めることがある。周辺視野の障害と夜盲を呈する網膜変性はよく認められる。網膜変性、視神経圧迫・萎縮、皮質障害の組み合わせにより失明しうる。

心血管病変　すべての重症型MPSⅠ患者に心病変が認められる。心病変は、臨床的に認められるよりもずっと前に心エコーで明らかとなる。弁尖の肥厚や硬化が進行して僧帽弁や大動脈弁の逆流を認めることがあり、疾患の後期に血行動態に大きな影響を与えることがある。重症型MPSⅠ患者の弁膜疾患では僧帽弁逆流症がより多く認められる。心臓でのライソゾームの蓄積が続くと、心筋症、不整脈による突然死、冠動脈疾患、心血管虚脱が起こることがある。少数の重症型MPSⅠ患者に早期発症の致死性心内膜線維弾性症を認める。

難聴　難聴は重症型MPSⅠでよく認められ、身体疾患の重症度との相関がみられる。難聴の成因には、中咽頭へのGAG蓄積に伴う耳管機能不全による頻回の中耳感染、中耳の耳小骨の形成不全、鼓膜の瘢痕化、第Ⅷ神経障害がある。

耳鼻咽喉科領域　明らかな感染がなくても慢性反復性鼻炎や持続的な多量の鼻汁はよく認められる。中咽頭へのGAG蓄積により扁桃・アデノイド肥大が起こり、気道狭窄や声帯の肥厚、上気道の余剰組織、舌の肥大とともに上気道合併症を起こしうる。この上気道病変によって呼吸音がとりわけ夜間に大きくなり、とくに疾患の後期によく認められる閉塞性睡眠時無呼吸の主因となる。中枢神経系病変もまた睡眠時無呼吸の原因となりうる。
低くしゃがれた声になることがある。

消化器系　再発が予期される鼠径ヘルニアに対し外科的治療を行うべきである。臍ヘルニアは、きわめて大きな問題を起こすようなことがなければ一般的に治療は行わない。
原因は不明であるが、重症型MPSⅠ患児の多くは定期的に軟便や下痢を経験し、そして時に重度の便秘に変わることがある。これらは加齢とともに消失することもあればしないこともある。筋力低下や身体活動性の低下、およびその他の問題に対する抗生剤の使用によって症状は悪化する。Wegrzyn（2005）らは非定型の消化管感染症がムコ多糖症の消化器疾患の基礎にある可能性を示唆した。そのような感染症の頻度は不明である。

水頭症　重症型MPSⅠでは交通性水頭症はよく認められる。脳脊髄液の再吸収障害により頭蓋内圧は上昇し、脳を圧迫する。頭蓋内圧の上昇により、一部の患者では認知機能が急速に低下する。症状は評価が難しいことがあり、進行は潜行性である。重症型MPSⅠ患児において、水頭症がどれぐらい神経学的に悪影響を及ぼすかは不明である。

知的障害　早期の精神運動発達は正常なこともあるが、通常発達遅滞は生後18ヶ月までに明らかとなる。その後、月単位で知能指標（ベイリー精神発達指数による評価）の低下が認められる。つづいて、ほとんどの患児で発達を認めなくなり、数年間横ばいで、その後知能の緩徐な低下が認められる。8～10歳時に死亡するまで、ほとんどの患児は重度の知的障害を伴う。

重症型MPSⅠの患児は限られた言語能力しか獲得できず、発達遅滞、慢性難聴、巨舌の三徴を伴う傾向にある。
ムコ多糖症Ⅱ型・Ⅲ型とは対照的に、MPSⅠ患児における重度の発達障害は、攻撃的というよりはむしろ静かな行動として現れる。痙攣発作は末期においても多くはないようである。

病態生理　ヘパラン硫酸は細胞外マトリクスの一部として脳内に多量に認められる。α-イズロニダーゼ（ライソゾームにおけるヘパラン硫酸やデルマタン硫酸といったグリコサミノグリカンの分解で、非還元末端α-L-イズロニド残基を取り除くグリコシダーゼ）の欠損により、神経細胞のライソゾームにグリコサミノグリカンが蓄積し、まだ判明していない機序により二次的に糖脂質の蓄積によってゼブラ小体が形成される。おそらく、グリコサミノグリカンの蓄積と二次的な糖脂質の蓄積により重篤な知的障害や水頭症に至る。

軽症型MPSⅠ（ハーラー・シャイエ症候群／シャイエ症候群）

生後24ヶ月時の発達が正常で中等度の身体症状がみられている場合、軽症型のMPSⅠに分類するべきである。軽症型MPSⅠの発症時期はさまざまであり、通常は3歳から10歳の間である。疾患の進行についても、重篤な合併症によって10～20代に死亡する者から、（重篤な症状を認めながらも）寿命を全うする者まで様々である。ムコ多糖症Ⅰ型（とくに軽症型）の希少性により、その特徴を記述することは難しい。
小児期早期の発達は正常な可能性もあるが、軽症型MPSⅠ患児で学習障害を認めることがある。軽症型MPSⅠにおいて、身体症状の程度と知的障害の間に相関は認められていない。

頭蓋・顔貌および外見　軽症型MPSⅠ患者の外見はさまざまである。重症型に比べて粗な顔は目立たない。見られうる所見には、短頸、幅広い口、角張った顎、小顎症がある。
軽症型MPSⅠ患児にはさまざまな程度の成長障害を認める。

肝脾腫　軽症型MPSⅠ患者ではさまざまな程度の脾腫を認める。

骨格系病変　骨・関節病変は、軽症型MPSⅠにみられる機能障害や痛みの最も大きな原因である。軽症型MPSⅠ患者は、認知機能障害を伴わない重篤な骨病変を認めることがある。MPSⅠ登録において、軽症型患者の85%超に主に椎骨と大腿骨の骨形成不全が認められた。脊柱後弯、側彎、重篤な背部痛はよく認められる。脊髄圧迫を起こしうる下位脊椎のすべり症を認めることがある。

すべての関節を侵し、次第に可動域が失われるか強く制限される進行性の関節障害は広く認められる。MPSⅠ登録によると、軽症型MPS患者の約67%に手根管症候群が認められる。発症年齢の中央値は13.1歳であった。特徴的な鷲手変形、手根管症候群、指節間関節の硬直による手の機能障害はしばしば認められる。ほとんどの患者では、手根管症候群の特徴的な早期症状は認められない（「臨床的マネジメント」の項を参照）。

MPSⅠ登録によると、軽症型MPS患者の90%超に凹足、外反膝、「つま先歩行」が認められる。

眼科病変　軽症型MPSⅠ患児の約82%に角膜混濁を認め、発症年齢の中央値は9.1歳である。角膜混濁は重篤な視覚障害をきたしうる。緑内障、網膜変性、視神経萎縮も認めることがある。

心血管病変　軽症型MPSⅠ患児の約88%に心病変を認め、発症年齢の中央値は11.7歳である。進行性の僧房弁・大動脈弁の逆流症／狭窄症をきたし、弁置換術が必要となることがある。大動脈弁疾患は重症型よりも軽症型により多くみられる傾向にある。しかし、一部の患者では、すべての弁が侵されている。軽症型MPSⅠ患者78人のうち、40%は１つ、60％は2つ以上の弁疾患を有していた（Thomasら 2010）。
冠動脈病変も軽症型MPSⅠの特徴である。

難聴　多くの軽症型MPSⅠ患者、とくに重篤な身体症状を伴う小児患者において、中等度～重度の難聴を認める。聴覚障害のほとんどは高周波数域に認めるが、耳管機能不全、中耳の耳小骨の骨形成不全、第Ⅷ神経障害の組み合わせによって生じているようである。

耳鼻咽喉科領域　鼻漏はよく認められる。

軽症型MPSⅠでは、気道閉塞や中枢神経病変によると思われる睡眠時無呼吸を認める。

消化器病変　MPSⅠ登録によると、軽症型MPS患者の約65%にヘルニアが認められる。乳児期に鼠径ヘルニアを認めていた者も多く、しばしば頻回の外科手術が必要となる。

呼吸器病変　進行性の肺疾患により努力性肺活量の異常を認めることがある。呼吸器合併症（および心病変）は早期死亡の原因の１つである。

水頭症　軽症型は重症型よりも交通性水頭症およびその合併症のリスクは低い。しかし、水頭症は潜行性である場合がある。

その他の神経学的所見　くも膜嚢胞を認めることがある。軽症型MPⅠ患者では、MRI画像変化の予測力は高くないようである。

軽症型MPSⅠ患者において、硬膜肥厚（頸椎肥厚性硬膜炎）による進行性の脊髄圧迫とそれによる頚髄症はよく認められる。頚髄症は、初期に活動性の低下や運動不耐を認めることがあるが、障害が不可逆性になるまで気づかれない場合もある。

知能　軽症型MPSⅠ患者の知能は正常、もしくは正常に近い。知能の低下を認めた場合、重症型と比べると進行は遅い。

遺伝子型と臨床型の関連

病原性変異の～70%は再現性があり、臨床型の予測に役に立つ可能性がある。

重症型MPSⅠにおけるIDUA酵素活性の完全な欠損は、よく認められるp.Glu70Ter1／p.Typ402Terという変異のホモ接合体もしくは複合ヘテロ接合体によることが多い。いずれの組み合わせによっても、2つの"重症化"変異により重症型MPSⅠは起こる。

軽症型MPSⅠは通常、１つの"重症化"変異と、幾らかの酵素活性は残存するもう1つの病原性変異による。しかし、同定された病原性変異の多くは再現性がなく、遺伝子型に基づいて正確に臨床型を予測することは難しい。

命名

旧来よりMPSⅠはハーラー症候群、ハーラー・シャイエ症候群、シャイエ症候群の3つに分類されてきた。生化学検査上の違いは認められておらず、臨床所見は重複する。そのため、最も良い分類方法は、治療選択に影響を与える重症型もしくは軽症型ということになる。
重症型と軽症型という二分法は現在では一般的に受け入れられており、軽症型（attenuated form）をさらに中間型（intermediate）と軽症型（mild）に分類していた以前の命名法よりも臨床型をより正確に反映している。

発生率

MPSⅠは全ての民族で、重症型が約10万人に1人、軽症型は50万人に1人の頻度でみられる。

遺伝学的関連（アレル）疾患

このGeneReviewで論じられている以外に、IDUA遺伝子変異と関連する臨床型は知られていない。

鑑別診断

ライソゾーム蓄積症　ムコ多糖症Ⅰ型（MPSⅠ）でみられる所見は、とくにムコ多糖症Ⅱ型・ⅣA型、マルチプルスルファターゼ欠損症、ムコリピドーシスⅠ型（シアリドーシスⅡ型）・Ⅱ型（I細胞病）・Ⅲα/β型、α-マンノシドーシスなどの他のライゾゾーム病と重複する。臨床所見や生化学検査により鑑別することができる。

α-L-イズロニダーゼ酵素活性の欠損は、ムコリピドーシスⅡ型（I細胞病）や偽性ハーラー・ポリジストロフィー（ムコリピドーシスⅢα/β型）でも認められることがあることに留意する。これらの疾患では、α-L-イズロニダーゼ酵素は十分な量生成されるが、受容体を介する輸送過程の障害によりライソゾームに輸送されない。

若年性特発性関節炎　軽症型MPSⅠ患者では、全年齢で非炎症性の関節炎を認めることがある。そのため、若年性特発性関節炎の鑑別疾患にMPSⅠを考慮するべきである。関節病変のパターンや他のMPSⅠ症状を臨床的に評価し、非炎症性関節炎を伴う軽症型MPSⅠ患者を見出すべきである。

OMIMでこの臨床型に関連する遺伝子を閲覧するにはムコ多糖症：OMIM臨床型シリーズを参照のこと。

臨床的マネジメント

初期診断後の評価

ムコ多糖症Ⅰ型（MPSⅠ）と診断された患者における疾患の広がりやニーズを把握するために、以下の評価が推奨される。

病変に対する治療

MPSⅠの治療に関するガイドラインが公表されている。
支持療法や対症療法により患者や家族のQOLを改善することができる。
重症MPSⅠの乳児では、全体的に悪化がみられても一部の能力は保持されることもあるため、早期学習を促す刺激を与える環境が必要となる。

骨格系病変　MPSⅠの治療で理学療法はきわめて重要である。関節可動域訓練は関節機能の保持に幾らか効果を示すため、早期に開始すべきである。ひとたび重篤な関節障害が起きた場合には、造血幹細胞移植を行わない限り関節可動域は回復しない可能性がある。

とくに軽症型の患者に対しては、さまざまな整形外科的アプローチを行うことができる。関節置換術や環椎後頭関節安定化手術が必要となることもある。これらの手術は患者の臨床経過の適切な時期に実施し、他の合併症の存在も考慮に入れないといけない。

とくに軽症型患者および造血幹細胞移植を受けた重症型患者において、手根管症候群は治療を行うべきである。ほとんどの患者では重度の圧迫が起こるまでは典型的な症状（疼痛・刺痛・痺れ）は認めない。そのため、減圧術が最も効果を上げる可能性のある時期に手根管症候群患者を見出せるように、神経伝導検査を疾患早期に行うべきである。正中神経減圧術による手の運動機能の回復はさまざまである。重度の神経損傷が起こる前の早期治療によって治療効果を高めることができるが、繰り返し手術が必要となることがある。

眼科病変　ひさしのある帽子（peaked caps）やまびさし（eye shades）の着用は角膜混濁を起こす強い光の遮蔽に有用である。角膜移植は軽症型患者で成功しているが、移植した角膜は次第に混濁する。混濁を認めない場合でも、網膜や視神経の病変のため視力が弱いままのこともある。

心血管病変　心臓弁置換術を早期に考慮するべきである。

難聴　扁桃切除術やアデノイド切除術によって耳管機能不全は改善し、上気道閉塞は軽減する。重症患者においては、早期に換気チューブを留置することが推奨される。聴覚補助器具も考慮するべきである。

耳鼻咽喉科領域　睡眠時無呼吸では気管切開術や酸素吸入を伴う持続陽圧呼吸療法（CPAP）が必要になることがある。気道確保や肺高血圧・右心不全のコントロールのため、しばしば気管切開術は必要になる。

消化器系　一部の消化器症状（下痢や便秘）は食物繊維の量の加減といった食事でコントロールが可能な場合がある。食物繊維の増量や控えめな下剤の使用により便秘が改善することがある。

水頭症　髄液圧の上昇や進行性の脳室拡大を認めた場合はシャント術が適応となる。中等度～重度の水頭症を伴うMPSⅠ患者に対する脳室腹腔シャント術は概して姑息的ではあるがQOLを改善する。

その他　軽症型患者や造血幹細胞移植を受けた患者では、頸髄症に至る進行性の脊髄圧迫に対する評価を積極的かつ迅速に行うべきである。

一次症状の予防

造血幹細胞移植（HSCT）

重症型MPSⅠ患者に対して造血幹細胞移植は標準的な治療と考えられている。造血幹細胞移植の成績は診断時の疾病負荷に大きく影響される（そのため、患者の年齢に影響される）。造血幹細胞移植による重篤な合併症や死亡のリスクを鑑み、現在では主に重症型MPSⅠ患児に対して推奨されている。

造血幹細胞移植は、移植前の広範囲にわたる臨床評価やカウンセリングにより、長期的に全身のモニタリングを行うことが可能と思われる小児のみを選んで慎重に行うべきである。成人では造血幹細胞移植は行われない。

移植前の肺・心臓合併症の存在は、術後合併症の重大な予測因子となるようである。

概して、造血幹細胞移植を施行した小児患者の予後はさまざまで、臨床病変の重症度や移植時の年齢に左右される。効果を最大とするために、一般的に造血幹細胞移植は2歳以前に行うことが推奨されている。

造血幹細胞移植によって重症型MPSⅠ患児の一部の症状の進行を低減させることが示されている。病像はみな同じでないため移植成績の解釈はやや難しいが、以下に得られているデータを示す。

造血幹細胞移植は根治的ではなく、心臓弁膜疾患や骨格系の症状は改善しない。既知の重症化変異を有することから重症型MPSⅠになると予測された者において、造血幹細胞移植により心肥大は軽快し心室容積は正常となり、心筋機能の安定化と改善がもたらされた。

一部は造血幹細胞移植後の生存期間が長くなったことにもよるが、移植を受けた患者は、腰や膝の痛みやこわばりの悪化、手根管症候群、脊髄圧迫、進行性の胸腰椎後弯症を認めるようになる。その結果、機能や歩行を維持するためにさまざまな整形外科的な処置が移植後に行われてきた。

病態生理　造血幹細胞移植の効果は、不完全なマクロファージをドナー骨髄由来のマクロファージ（クッパ―細胞；肺、脾臓、リンパ節、扁桃腺、腹膜のマクロファージ；ミクログリア細胞）で置換することによると考えられている。置換されたマクロファージはさまざまな蓄積部位に正常な酵素を継続的に届ける。既存の障害は不可逆的であるため、最大限の効果を得るためには早期に造血幹細胞移植を行うことがきわめて重要である。
造血幹細胞移植によって骨格系の症状が改善しない１つの理由として、骨組織に血管が比較的少ないためと考えられている。

酵素補充療法（ERT）

現在、ラロニダーゼ（アウドラザイム®）は米国、欧州、カナダでMPSⅠの非中枢神経症状の治療薬として認可されている。現行の投与レジメンでは、抗炎症薬や抗ヒスタミン薬を事前に投与し、1週間に1回アウドラザイム100U/kgを4時間以上かけて投与する。添付文書に詳細は記載されているが、国によって異なる可能性があることに留意する。
身体症状の進行に対するアウドラザイム®の潜在的な効果、および（より重要である）軽症型患者に対する治療で極早期にアウドラザイム®を開始した場合の効果はまだ明らかとなっていない。早期診断は極めて重要なため、とくに後者が重要である。アウドラザイム®は血液脳関門を通過せず、そのため重症型患者の中枢神経病変に対する効果は期待できない。

第Ⅰ相非盲検試験　は、ヒトα-L-イズロニダーゼで治療した軽症型患者10人を対象に1年かけて行われた。この研究では、肝臓のサイズ、成長、関節可動域、呼吸、睡眠時無呼吸の改善が示された。日常機能の遂行能力の向上が報告されている。治療を受けた5人の患者は6年間フォローアップされ、関節可動域や睡眠時無呼吸の持続的な改善、心疾患の進行がみられなかったが、弁膜疾患の進行は認められた。

第Ⅲ相二重盲検プラセボ対照試験　は、軽症型MPSⅠ患者45人に対して、52週間の治療期間と26週間のプラセボ投与期間を設けて施行された。この研究では、肺機能や6分間歩行検査は有意に著しく改善し、また生化学的にも尿中GAG排泄や肝臓容積の減少というはっきりとした効果が認められた。試験開始時に睡眠時無呼吸を認めていた患者では著しい改善が認められた。

小規模な他の報告では治療に対する反応はさまざまである。現在までに報告されている治療患者にまとまりはないため、そこから結論を導き出すことは難しい。軽症型患者で、酵素補充療法により症状が軽快するかどうかは治療開始前の疾病負荷に密接に関連しているようである。

全ての報告で酵素補充療法の忍容性は良好であることが示されている。いずれかの臨床試験に参加したほとんどの治療患者でIgG抗体は認められたが、明らかな臨床的影響は報告されていない。しかし、これらの抗体は酵素の排泄を早めて治療効果を減弱させる可能性がある。第Ⅰ相および第Ⅲ相試験に参加した患者のフォローアップから、最終的に免疫寛容が得られたことが示されている。

第Ⅲ相試験の患者40人はさらに4年間治療を延長した第Ⅲ相延長試験に参加した。

最も多い副反応は免疫関連であった。ほとんどは重篤なものではなく、アウドラザイム®は概して忍容性が良好であることが示された。93%の患者に、尿中GAG排泄量と逆相関してアウドラザイム®に対するIgG抗体を認めた。しかし、抗体の副反応に対する直接的な関与はみられなかった。

その他の報告では以下のように示されている

病態生理　酵素補充療法の有効性は、（経静脈的に投与される）組み換え酵素が細胞内に入り、ライソゾームという細胞内の適切な部位に到達できるかにかかっている。

二次合併症の予防

心臓病変を有する患者においては細菌性心内膜炎の予防が推奨される。

MPSⅠ患者は麻酔リスクが高く、死に至ることもある。ムコ多糖症患者を診療した経験のある麻酔科医が勤務する施設での全身麻酔がのぞましい。以下を念頭に置くことが重要である。

定期検査

推奨されている最低限の評価スケジュールはMuenzerらによって提示された。

疾患の重症度や治療内容に関係なく、ムコ多糖症患者の診療経験のある施設で積極的にフォローされるべきである。

リスクのある親族の検査

患者の同胞は、可能な限り疾患の早期に治療を開始できるように、家系内の両アレル変異が既知である場合にはIDUA遺伝子の分子遺伝学的検査、あるいはIDUA酵素活性測定のいずれかを行うべきである。

遺伝カウンセリング目的のリスクのある親族に対する検査に関する問題については「遺伝カウンセリング」の項を参照のこと。

妊娠管理

妊娠した女性MPSⅠ患者の管理で重要なことは、呼吸循環や脊髄病変の評価や頻回なモニタリングである。

研究中の治療法

臨床試験で酵素補充療法の効果が示されたため、酵素補充療法の効果の向上や、骨格系・神経病変のような効果の乏しい可能性がある領域／臓器に対する他の治療法の開発が進められている。

酵素補充療法と造血幹細胞移植の併用　酵素補充療法と造血幹細胞移植による長期的な治療が重症型患者の予後を改善するかどうかは興味の持たれるところである。

中枢神経系に対する酵素の運搬　経静脈的に投与された組み換え蛋白は血液脳関門を通過しない。中枢神経系に酵素を運搬するためのさまざまな方法が現在研究されている。直接的な注入や持続的なポンプ注入、マイクロカプセルの埋め込み、血液脳関門を通過できるキメラ組み換え蛋白の合成などが研究されている。

脊髄病変を有する患者に対する酵素の髄腔内投与の臨床試験が行われている。現在まで、この方法によって髄液

GAG濃度や髄液圧は低下し、安全に行われている。髄腔内への酵素補充療法の効果は明らかではない。

基質アナログによる変異酵素の安定化　ライソゾーム酵素は、ライソゾームに輸送される前に細胞内で複雑な仕分けによって処理されなければならないことは現在広く受け入れられている。ライソゾーム酵素欠損の原因となる多くの一塩基変異は、翻訳後の蛋白の折り畳みに変化をもたらし、異常な折り畳み構造の蛋白はライソゾームに輸送できないため疾患の発症に至る。培養組織において小分子の基質アナログは変異ライソゾーム蛋白を安定化させ、これらの酵素のライソゾームへの輸送を可能にする。ひとたびライソゾームに入れば、これらの変異酵素は疾患の経過を変えるほどには十分な基質を代謝することができる傾向にある。ほとんどの軽症型MPSⅠ患者は少なくとも１つのIDUA遺伝子のミスセンス変異を有しているため、α-L-イズロニダーゼの基質アナログの開発は新しい治療法につながる可能性がある。

基質除去療法　ゴーシェ病において、蓄積された基質の量を減らす治療法が現在研究されている。ムコ多糖症で蓄積されるGAGもしくは他の基質の生成を減らす可能性がある同様の分子は、将来的に治療法となる可能性がある。これらの治療法はまだ動物実験の段階であるが、主なGAG合成酵素の不活性化などが試みられている。

遺伝子治療および細胞治療　遺伝疾患に対する遺伝子治療・細胞治療の進展がMPSⅠに対する治療に影響を与える可能性がある。

さまざまな疾患や病態に対する臨床試験に関する情報へアクセスしたい場合にはClinicalTrials.govを参照のこと。

遺伝カウンセリング

「遺伝カウンセリングは個人や家族に対して遺伝性疾患の本質，遺伝，健康上の影響などの情報を提供し，彼らが医療上あるいは個人的な決断を下すのを援助するプロセスである．以下の項目では遺伝的なリスク評価や家族の遺伝学的状況を明らかにするための家族歴の評価，遺伝子検査について論じる．この項は個々の当事者が直面しうる個人的あるいは文化的な問題に言及しようと意図するものではないし，遺伝専門家へのコンサルトの代用となるものでもない．」

遺伝形式

ムコ多糖症Ⅰ型は常染色体劣性遺伝疾患である。

患者家族のリスク

発端者の両親

発端者の同胞

発端者の子ども

MPSⅠ患者の子どもは必然的にIDUA遺伝子変異のヘテロ接合体保有者（キャリア）である。重症型患者は妊孕性がない。

他の家族

発端者の両親の同胞がIDUA遺伝子変異のキャリアである確率は50%である。

保因者（キャリア）検査

家族内における病原性変異が両方とも判明している場合、リスクのある患者家族はIDUA遺伝子の分子遺伝学検査によって保因者診断を行うことができる。

MPSⅠ患児がIDUA遺伝子の分子遺伝学的検査を行わずに死亡していてDNA検体が採取できない場合、その両親がキャリアかどうかを調べるため同検査を申し出ることができる。両親がキャリアであると判明した場合、発端者におけるMPSⅠの診断は確定し、患者家族に保因者診断を申し出ることができる。もし両親のうち１人だけIDUA遺伝子変異が同定されている場合、その親の家族に対して分子遺伝学的検査による保因者診断を行うことができるだろう。

酵素解析　白血球におけるα-L-イズロニダーゼ酵素活性の測定は保因者診断で信頼性のある検査ではない。

遺伝カウンセリングに関連した問題．

早期診断・治療を目的としたリスクのある親族の検査についての情報は、「臨床的マネジメント」「リスクのある親族の検査」を参照のこと。

家族計画

DNAバンクは（主に白血球から調整した）DNAを将来利用することを想定して保存しておくものである。検査技術や遺伝子、アレル変異、あるいは疾患に対するわれわれの理解が将来さらに進歩すると考えられるので、患者のDNA保存を考慮すべきである。

出生前診断

酵素活性の測定には（とくに経験の少ない検査施設では）潜在的な難しさがあるため、ムコ多糖症Ⅰ型の分子基盤が明らかとなっている症例では出生前診断は分子遺伝学的検査で行うべきである。

分子遺伝学的検査　罹患している家族でIDUA病原性変異が判明している場合、リスク妊娠に対する出生前診断や着床前診断を行うことは可能である。

生化学的検査　（通常は妊娠15-18週までに行う）羊水穿刺もしくは（妊娠10-12週までに行う）絨毛採取によって得られた培養細胞でα-L-イズロニダーゼ酵素活性を測定することにより、リスク妊娠に対する出生前診断を行うことができる。

注：（1）MPSⅠの出生前診断は、正常な絨毛膜絨毛におけるα-L-イズロニダーゼ酵素活性が低いため難しいことがある。しかし、起こりうる母体組織の混入を検出できる場合、下限付近低値（borderline low）のα-L-イズロニダーゼ酵素活性の解釈上の難しさは、未培養ではなく培養された絨毛採取細胞で酵素活性を測定することで克服することができる。（2）羊水中のGAGもしくはα-L-イズロニダーゼ酵素活性の測定は、胎児のGAG排泄が多いと困難になるため、出生前診断には向いていない。（3）妊娠週数とは、最終月経の初日から換算するか、超音波による計測によって算出される。

1人の親のみが保因者であった場合　両親のうち１人がヘテロ接合体保有者であることが判明しており、もう1人の親は酵素活性では確定できず分子遺伝学的検査でIDUA遺伝子変異を認めない場合、もしくは母親がヘテロ接合体保有者であることが判明しており父親の結果は不明か検査を施行できない場合、正式な遺伝カウンセリングの流れで出生前診断の選択肢を検討することができる。

更新履歴

  1. Gene Review著者: Lorne A Clarke, MD
    日本語訳者: 窪田美穂（ボランティア翻訳者），櫻井晃洋（信州大学医学部附属病院遺伝子診療部)
    Gene Review 最終更新日: 2007.9.21．　日本語訳最終更新日: 2010. 1.16
  2. Gene Review著者: Lorne A Clarke, MD Jonathan Heppner, PhD candidate
    日本語訳者: 窪田美穂（ボランティア翻訳者），鳴海洋子（信州大学医学部附属病院遺伝子診療部）    
    Gene Review 最終更新日: 2011.7.21．　日本語訳最終更新日: 2012.4.23．

  3. Gene Reviews著者: Lorne A Clarke, MD
    日本語訳者:和田宏来　（県西総合病院小児科／筑波大学大学院小児科）
    Gene Reviews 最終更新日: 2016.2.11.　語訳最終更新日: 2017.10.31( in present)

原文　Mucopolysaccharidosis Type I

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