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球脊髄性筋萎縮症
(Spinal and Bulbar Muscular Atrophy)

[Synonyms: Kennedy's Disease, SBMA, X-Linked Spinal and Bulbar Muscular Atrophy]

]Gene Review著者: Albert La Spada，MD．
日本語訳者: 吉田誠克（京都府立医科大学　神経内科）                

Gene Review 最終更新日: 2014.07.03．日本語訳最終更新日: 2016.10.24

原文　Spinal and Bulbar Muscular Atrophy

要約

疾患の特徴　

球脊髄性筋萎縮症Spinal and Bulbar Muscular Atrophy (以下SBMA)は緩徐進行性の神経筋疾患であり，下位運動ニュ－ロンの変性による筋力低下，筋萎縮，線維束攣縮が生じる．SBMAは男性にのみ発症する．罹患者はアンドロゲンに対する軽度の感受性低下による女性化乳房，睾丸萎縮，生殖能力の減弱を示す．．

診断･検査　

すべてのSBMA男性はアンドロゲンレセプタ－遺伝子(AR)におけるCAGトリプレットリピ－トの過剰伸長(>CAGリピート数35)を保有する．分子遺伝学的検査によりCAGトリプレットリピート伸長が同定される．

臨床的マネジメント　

対症療法：疾患の進行に伴い，必要に応じて歩行困難に対する装具や歩行器を使用；必要に応じて女性化乳房に対する乳房縮小術．

サーベイランス：定期的な筋力評価；進行例においては定期的な肺機能検査

その他：薬理学的な去勢(リュープロレリンなど)による薬剤臨床試験において有効性は明らかにならなかった．動物実験から，テストステロンやそのアナログの投与により運動ニューロン疾患が増悪する可能性がある．

遺伝カウンセリング　

SBMAはX連鎖性劣性遺伝形式をとる．妊孕性のある罹患男性は疾患原因アレルを娘に伝達する．保因女性は50％の確率で過剰伸長したCAGリピ－トを子供に伝達する；それを受け継いだ男性は発症する；変異遺伝子を受け継いだ女性は保因者となるが発症しない．リスクのある女性血縁者に対する保因者検査や妊娠に対する出生前診断は家族内における疾患原因アレルが判明していれば可能である．

診断

臨床診断

SBMAの臨床診断は以下のような男性患者において考慮される：

・四肢筋力低下や筋痙攣といった下位脊髄運動ニュ－ロン徴候
・舌，口唇，口周囲の線維束攣縮，構音障害，嚥下障害といった延髄の下位運動ニュ－ロン徴候

分子遺伝学的検査

GeneReviewsは，分子遺伝学的検査について，その検査が米国CLIAの承認を受けた研究機関もしくは米国以外の臨床研究機関によってGeneTests Laboratory Directoryに掲載されている場合に限り，臨床的に実施可能であるとする． GeneTestsは研究機関から提出された情報を検証しないし，研究機関の承認状態もしくは実施結果を保証しない．情報を検証するためには，医師は直接それぞれの研究機関と連絡をとらなければならない．―編集者注．

遺伝子

アンドロゲン受容体をコードするAR遺伝子が現在までにSBMAに関与することが知られている唯一の遺伝子である．

遺伝子の大きさ：

すべてのSBMA患者においてAR遺伝子のエクソン１におけるCAGリピ－トの過剰伸長が認められる．

正常遺伝子：

34以下のCAGリピート．

易変正常アレル：

現時点で報告はない．

不完全浸透アレル：

Kuhlenbäumerら(2001)はCAGトリプレットリピート数37のアレルは不完全浸透を示すと提唱している．したがって，CAGリピート数36-37の臨床的意義は家族歴，相談者の臨床症状，家族における遺伝型-表現型関連により解釈するべきである．

完全浸透：

CAGリピート数38以上

意義が不確定のアレル：

CAGリピート数35の臨床的意義についてはコンセンサスがない．このアレルの解釈に対しては患者の臨床所見と家族のリピ－ト数を考慮した上で検討することになると思われる．

臨床検査

表1：球脊髄性筋萎縮症における分子遺伝学的検査

遺伝子1 検査法 本法により決定される病原性バリアントを保有する発端者の割合
罹患男性 女性保因者
AR 標的変異解析2 100% 100% 3
  1. 染色体遺伝子座とタンパクについてはTable A. Gens and Databasesを参照．アレルバリアントに関する情報についてはMolecular Geneticsを参照．
  2. CAGリピート数はAR内CAGリピート領域のPCR増幅から得られた増幅産物の断片長解析によって決定される．
  3. ゲノムDNAの配列解析では，ヘテロ接合体女性における1つ以上のエクソンあるいはX連鎖遺伝子全体の欠失を決定することはできない．

検査手順

発端者の確定診断．SBMAの疑いがある患者に対してARの分子遺伝学的検査を行い，CAGリピート数を決定する．この検査は感度，特異度ともに100%である．

臨床的特徴

臨床像

球脊髄性筋萎縮症(SBMA，あるいはKennedy's disease)は軽度のアンドロゲン感受性の低下に関連する緩徐進行性の筋力低下をきたす疾患である(Kennedy et al 1968, Harding et al 1982)．男性のみが罹患する．

神経学的所見：典型的には神経症状は30-50歳に始まる(Atsuta et al. 2006, Rhodes et al. 2009)．小児期，青年期に神経症状が出現することは通常はない．

初期症状は歩行困難，転倒傾向である．多くの患者で筋痙攣が認められるが，企図振戦を訴える場合もある(Nagashima et al 1988)．深部腱反射は減弱する．
　
発症10-20年で大半の患者が階段昇降に困難を覚える．経過とともに近位筋および遠位筋の萎縮が著明になる．約1/3の患者は発症後20年で車椅子を必要とする．

大半の患者は次第に球症状を示し，発語障害や嚥下障害をきたす．重症患者(多くは寝たきり)は球筋や呼吸筋の筋力低下のために誤嚥性肺炎や呼吸不全のリスクが高まる(Kennedy et al 1968, Atsuta et al. 2006)．この合併症はSBMAにおける生命を脅かす主要な問題であるが，少数の患者のみで問題となる．したがって大半のSBMA患者は天寿を全うし，運動ニュ－ロン疾患による直接的な合併症により亡くなることはない．Atsutaら(2006)の調査によると223名中15名が平均65歳で死亡した．

罹患男性では脊髄後根神経節の変性も伴い，軽度(通常は潜在的)に四肢遠位部優位の感覚障害を呈することが報告されている(Sobue et al 1981, Nagashima et al 1988, Antonini et al 2000)．

電気診断的検査　ではびまん性の脱神経萎縮，脊髄前角細胞脱落，感覚ニュ－ロン障害に一致した所見が見られる(Olney et al 1991, Ferrante & Wilbourn 1997)．

病理所見：脊髄前角細胞における変性が観察される(Kennedy et al 1968, Amato et al 1993, Ogata et al 1994)．筋変化は神経原性筋萎縮に加えて，ミオパチーの所見も認められる(Sorarù　et al 2008)．免疫組織化学では変異アンドロゲン受容体タンパクからなる封入体が認められる(Adachi et al 2005)．

アンドロゲン感受性の低下：典型的な所見は青年期に始まる女性化乳房で，罹患男性にしばしば認められる(Warner et al 1992，Sinnreich et al　2004)．疾患の重症度や進行の多様性が同一家系内および家系間において認められる(La Spada et al 1992, Doyu et al 1993, Lee et al 2005)．この多様性は生殖能力の減退を伴う睾丸萎縮，乏精子症・無精子症といったアンドロゲン不応性徴候において特に当てはまる(アンドロゲン不応症候群を参照)．SBMAの男性は濃い髭を発育できず，子供ができにくいと考えられる．

アンドロゲン不応性は罹患者にとっては，病初期は特に，運動ニューロン病よりも大きな不安となりうる(Warner et al 1992)．

ヘテロ接合体

神経学的所見：ARにおけるCAGリピ－ト数38以上の完全浸透アレルの女性保因者は通常無症状であるが，多数の保因者が筋痙攣や振戦を経験している；しかし，女性保因者には通常明らかな運動ニューロン疾患が認められない(Nance 1997, Mariotti et al 2000)．

症状を有する女性保因者では異常な筋電図所見が見出されることがある(Sobue et al 1993)．

アンドロゲン感受性の低下：SBMAは限性疾患であり，女性は循環アンドロゲンレベルが低く，アンドロゲン受容体刺激が低いため発症から防御される．さらに，X染色体不活化により女性は活発に翻訳された完全浸透アレル部分のみ保有するが，循環アンドロゲンが低レベルであることからARの完全浸透を保有する女性保因者あるいは女性ホモ接合体保因者において症状の発現がないと考えられている．

遺伝子型と臨床型の関連

SBMA男性ではARアレルにおけるCAGリピート数に関する研究から，CAGリピート数と疾患重症度の関連が確立されている．一般的にCAGリピ－ト数は筋力低下，階段昇降困難，車椅子生活に至る年齢と負の相関にある(La Spada et al 1992)．したがって，CAGリピ－ト数が大きいSBMA患者では早期に発症し，進行が早い傾向にある(Doyu et al 1992, Igarashi et al 1992)．例えば，CAGリピート数50-54のアレルをもつ罹患者の家族に早期発症例(8-15歳)や急速進行例が存在することが記述されている(Echaniz-Laguna et al 2005)．

しかし，このような相関関係には例外もある．たとえば家系内発症者のCAGリピ－ト数37(罹患男性における平均リピート数)の家系で生まれた男性が46歳まで無症状であったという報告もある(Kuhlenbäumer et al 2001)．
SBMAではCAGリピート数と臨床的重症度の相関は約60％の患者にのみあてはまる．このことはCAGリピート数以外

因子が疾患の発症年齢，進行速度に関与していることを示唆している．実際，同一のリピ－ト数を有する血縁においても疾患経過に大きな違いが認められる場合がある．

用語

以前は，SBMAはX連鎖性脊髄性筋萎縮症と呼ばれていた．

頻度

有病率は男性50,000人あたり1人と推定される．ヨーロッパ系，アジア系の人種背景をもつ人に生じるが，アフリカ系，アボリジニ－の人種背景を持つ人の報告はない．
ヨーロッパ系ではイギリス，ベルギ－，フランス，イタリア，ドイツ，ポ－ランド，スペイン，スイス，モロッコ，トルコに見られる(La Spada et al 1991)．　創始者効果はスカンジナビアにおいて報告されている(Lund et al 2000)．
アジア系では中国，日本，韓国，ベトナムで報告がある．創始者効果により日本人の頻度はその他の民族集団よりもかなり高い(Tanaka et al 1996)．

遺伝的関連疾患

ARの他の変異はアンドロゲン不応症候群の原因となる．

鑑別診断

多くの遺伝性あるいは後天性の神経筋疾患が緩徐進行性の筋力低下をきたしうる．

SBMAは筋萎縮性側索硬化症(ALS)と高頻度に混同される．ALSと診断された患者の約25人に1人が実際はALSではなくSBMAであった(Parboosingh et al. 1997)．両者の鑑別は病歴と身体所見に基づいてなされる．ALSは上位および下位運動ニュ－ロンが障害される；通常ALS患者は反射亢進や痙縮などの上位ニューロン徴候を呈する．ALS患者は典型的にはより広範な筋群が障害され進行も早い．SBMAの重要な所見はアンドロゲン感受性の低下であり，しばしば女性化乳房をきたす；したがって，運動ニューロン疾患の男性患者を診察する際には，女性化乳房が存在しないかをみるために乳房の大きさも診察に含めるべきである(Nagashima et al 1988)．

常染色体劣性もしくは常染色体優性，さらにX連鎖性の遺伝形式をとるSBMA以外の脊髄性筋萎縮症(SMA)が報告されている (Zerres 1989)．これらのうち，常染色体劣性遺伝性SMAが最も多く，発症年齢により4型に分類される．I-III型はそれぞれWerdnig-Hoffman病(急性型) , Werdnig-Hoffman病(慢性型) , Kugelberg-Welander病として知られている；すべて乳幼児期あるいは学童期に発症し，SBMAとの鑑別は明確である．IV型はSBMAと同様に成人発症であるが，I-III型よりはずっとまれである(Trentin et al 2005)．

脊髄の運動ニューロン脱落による筋萎縮や筋力低下は他の遺伝性神経変性疾患，脊髄小脳失調症3型(SCA3, Machado-Joseph病)，フリ－ドライヒ運動失調症，Tay-Sachs病，X連鎖性副腎白質ジストロフィーの亜型である副腎脊髄ニューロパチー(AMN)などで認められるが，これらの疾患はSBMAとはかなり異なっている．筋力低下に加えて感覚障害が目立つ場合には末梢神経障害(Charcot-Marie-Tooth遺伝性ニューロパチー総論を参照)を考える．

非遺伝的要因の運動ニューロン疾患としては，構造の異常(脊髄動静脈奇形など)，感染症(特に急性灰白髄炎)，中毒(慢性鉛中毒)，代謝異常(甲状腺中毒症)など，傍腫瘍症候群が挙げられる．SBMAには慢性炎症性ニューロパチー，代謝性ミオパチー，多発筋炎，重症筋無力症と誤診された症例もある．

臨床的マネジメント

初期診断後の評価

SBMAと診断された患者の疾患およびかかわりの程度を確立するために，以下に示す評価が推奨される：
　・神経学的所見：遠位筋力と深部腱反射
　・発語
　・嚥下
　・アンドロゲン反応性：男性的な発毛，睾丸の大きさ，妊孕性
　・女性化乳房
　・遺伝医学的診察

対症療法

病状の進行に応じて，装具や歩行器を用いた理学療法やリハビリテ－ションを行うことは日常生活能力の維持に有効である．

女性化乳房に対して乳房縮小術が行われてきた(Sperfeld et al 2002)．

一次性障害の予防

発症前診断によりCAGリピートを保有することが判明した無症候性の個人において疾患の進行を防止する有効な治療法は現時点では存在しない．

二次合併症の予防

SBMAにおいて最も憂慮される合併症は球麻痺に伴うものであり，窒息や誤嚥性肺炎は生命を脅かす．球麻痺患者に対しては食事を小刻みに切って噛みにくいものはさけて嚥下することの重要性を相談しなければならない．

サーベイランス

適切な評価としては，

避けるべき薬剤や環境

転倒しやすい患者ではスリッパや足元の悪いところでの歩行を避けるべきである．

リスクのある血縁者に対する検査

リスクのある血縁者の検査に関連する問題については「遺伝カウンセリング」を参照．

研究段階の治療法

高用量テストステロン．少なくとも1つの高容量経口テストステロンの臨床試験が行われているが，アンドロゲン投与群に有意な改善は見られなかった(Goldenberg & Bradley 1996)．SBMAのショウジョウバエおよびマウスモデルの研究から，多くの研究者はアンドロゲン治療を有害と考えている．

抗アンドロゲン治療．この治療が神経合併症に対して有効な治療かどうかに関してはコンセンサスや明確な証拠はない．

したがって，SBMAの治療としての抗アンドロゲン治療の有用性はいまだ明らかにされていない．さらに，抗アンドロゲン治療は，例え有効でも，発症に先行してあるいは神経変性過程の早期に投与する必要があるかもしれない．さらに重要なことは，抗アンドロゲン治療の副作用はおそらくほとんどの患者にとって治療の利点をはるかに上回ると思われ，車いすレベルのあるいは著明な球麻痺を示すSBMA患者に対しては保留されるべきであろう．

クレアチン補充．筋萎縮性側索硬化症に対する最近の研究からクレアチン補充がこの運動ニューロン病において一時的な筋力増強と運動能力の向上をもたらすことが示唆され(Mazzini et al 2001)，SBMA患者にも類似の有効性が期待されているが，まだ試験はされていない．

動物モデルにおける実験的治療

大規模な疾患に対する臨床研究に対する情報についてはClinicalTrials.govを参照のこと．

その他

男性ホルモン(テストステロンとそのアナログ)の投与はアンドロゲン不応性を克服する効果はない．

遺伝カウンセリング

「遺伝カウンセリングは個人や家族に対して遺伝性疾患の本質，遺伝，健康上の影響などの情報を提供し，彼らが医療上あるいは個人的な決断を下すのを援助するプロセスである．以下の項目では遺伝的なリスク評価や家族の遺伝学的状況を明らかにするための家族歴の評価，遺伝学的検査について論じる．この項は個々の当事者が直面しうる個人的あるいは文化的、倫理的な問題に言及しようと意図するものではないし，遺伝専門家へのコンサルトの代用となるものでもない．」

遺伝形式

SBMAはX連鎖性劣性遺伝である．

患者家族のリスク

発端者の両親

発端者の同胞　

発端者の子

発端者の他の家族

遺伝カウンセリングに関連した問題

CAGリピ－ト伸長の不安定性．異常に多いCAGリピ－ト数をもつ疾患原因ARアレルは遺伝的不安定性を有している．つまり，CAGリピート数はしばしば親から子へと伝達される際に変動が見られる．SBMAでは世代を経るごとにCAG リピート数がわずかに伸長する傾向が見られる．しかしながらSBMAのCAGリピートは比較的安定しており，ごくわずかなサイズの変動が見られるのみである．また軽度のCAGリピートの縮小もしばしば見られる．疾患原因アレルの男性からの伝達に伴う不安定性が知られている．CAGリピ－ト数と発症年齢，重篤度には相関が見られるが，CAGリピート数を計測することにより疾患の経過を予測することはできない．

リスクのある無症状の成人に対する検査．SBMAの症状がみられないリスク状態の成人の検査はMolecular Genetic Testingに記載されている技術を用いれば可能である．しかし，検査は無症候者の発症年齢，重症度，病型，進行速度を正確に予測するには有用でない．SBMAのリスクにある個人に検査を行う際には，罹患している家族の診断がまず確定されているべきである．

治療法が存在しない成人期発症の疾患に対するリスクのある18歳未満の無症状である個人に対する分子遺伝学的検査は考慮すべきではない．その理由としてまず，やむを得ない利点もなく子供の自律性を否定することになることが挙げられる。さらに、そのような情報が家族内にいきわたることによる不健全な悪影響になりうること、将来の差別のリスクにありうること、そのような情報が引き起こしうる不安に関する懸念も存在する．ただし小児であっても症状があるならば，診断を確定することによる利点がある．

さらなる情報に関しては，成人発症の疾患に対する未成年者の遺伝学的検査に関する米国遺伝カウンセラー学会の基本方針，米国小児科学会，米国臨床遺伝・ゲノム学会の施政方針(小児の遺伝学的検査とスクリーニングにおける倫理と政策の問題)を参照．

家族計画　

DNAバンク　は(通常は白血球から調製した)DNAを将来の使用のために保存しておくものである．検査法や遺伝子，アレルバリアントあるいは疾患に対するわれわれの理解が進歩する可能性があるため，罹患者のDNAの保存は考慮すべきである．

出生前診断

家系内の発症者において病原性バリアントが認められている場合には，保因者である妊婦に対する出生前診断はこの疾患/遺伝子に対する検査あるいはオーダーメイドの発症前検査のいずれかを提供している臨床検査室で可能である．

SBMAのように，知能や生命予後に影響を及ぼさない成人期発症の疾患の出生前診断は一般的ではない．出生前診断の適応に関しては，専門医の間でも家族の中でも考え方の違いがある．特に出生前診断が早期診断よりも，(罹患児の)人工妊娠中絶を前提に考慮されるのであればなおのことである．多くの医療機関では出生前診断に際しては両親の選択を尊重しているが，慎重な検討が望まれる．

着床前診断(PGD)は病原性アレルバリアントが同定された家族に対して選択肢となりうる

更新履歴

  1. Gene Review著者:Albert R La Spada,MD,PhD
    日本語訳者：吉江幸司（信州大学医学部医学科）、吉田邦広（信州大学医学部附属病院遺伝子診療部）
    Gene Review 最終更新日2004.6.1 日本語訳最終更新日2005.1.25

  2. Gene Review著者: Albert La Spada，MD．
    日本語訳者: 吉田誠克（京都府立医科大学　神経内科)
    Gene Review 最終更新日: 2014.07.03．日本語訳最終更新日: 2016.10.24 （in present)

原文　Spinal and Bulbar Muscular Atrophy

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