Saethre-Chotzen症候群（セートレ・ヒョッツェン症候群)
(Saethre-ChotzenSyndrome)

[Synonyms:AcrocephalosyndactylyTypeIII]

Gene Reviews著者: EmilyRGallagher,MD,MPH,ChootimaRatisoontorn,DDS,PhD,andMichaelLCunningham,MD,PhD.
日本語訳者: 佐藤康守(たい矯正歯科)、石川亜貴（札幌医科大学医学部遺伝医学）

GeneReviews最終更新日: 2023.5.16.　　日本語訳最終更新日: 2023.7.17.

原文:　Saethre-ChotzenSyndrome

要約

疾患の特徴

古典型Saethre-Chotzen症候群（SCS）は、冠状縫合の早期癒合（片側性あるいは両側性）、顔面非対称（特に片側の冠状縫合早期癒合を呈する例）、斜視、眼瞼下垂、独特の外耳形態（目立つ上部耳輪脚ないし下部耳輪脚を伴う小さな耳介）を特徴とする。ばらつきはあるものの、2，3本の手指の合指がみられる。ゲノムの大きな欠失を有する例については、知的な問題を有するリスクが高まるものの、通常、高次脳機能の発達は正常である。これらより低頻度のSCSの症候としては、上記以外の骨格所見（頭頂孔，脊椎骨分節障害，橈尺骨癒合，上顎骨低形成，眼間開離，外反母趾、拇趾末節骨の重複あるいは彎曲）、両眼隔離、口蓋の異常、睡眠時無呼吸、頭蓋内圧亢進、低身長、先天性心疾患などがある。

診断･検査

発端者におけるSCSの診断は、特徴的な臨床所見を有することに加え、分子遺伝学的検査でTWIST1にヘテロ接合性の病的バリアント（pathogenicとlikelypathogenicの両方を含む）が同定されることをもって確定する。

臨床的マネジメント　

症状に対する治療：
きちんと確立された頭蓋顔面チームの手で継続的管理を行う。具体的には、満1歳未満の段階で行う頭蓋形成術、咬合異常・嚥下障害・呼吸障害に対応するため必要に応じ小児期に行う中顔面の手術などが考えられる。口蓋裂がある場合は、頭蓋形成術に続いて口蓋形成術を行う。必要に応じ行うものとしては、顔面の成長終了時点で行う矯正歯科治療ないし顎矯正手術、発達への介入、難聴に対する通常の治療、眼科的評価、ならびに、眼瞼下垂がみられる場合は弱視予防に向け必要に応じ小児期に行う外科的修復を伴う介入などがある。

定期的追跡評価:
乳頭浮腫に関する年に1度の眼科的評価、頭蓋内圧亢進を示すデータがあるときはより詳しい評価を行うための脳の画像診断、必要に応じ顔面非対称に関する臨床診査、口蓋裂を有する例については生後12ヵ月から始め年に1度の言語評価をそれぞれ行う。聴覚評価を6－12ヵ月ごと、睡眠時の呼吸障害や発達遅滞に関する臨床的評価を年に1度行う。

避けるべき薬剤／環境:
不安定性を伴う頸椎の異常がみられる場合は、脊椎にリスクが及ぶような活動を制限する必要がある。

遺伝カウンセリング

SCSは常染色体顕性の遺伝形式をとる。SCSと診断された例の多くは、片親からの継承例である。denovoの病的バリアントに起因して生じた例の割合については、よくわかっていない。SCSと診断された罹患者の中には、血族がこの疾患を有していることを見落としてしまったため（SCSについては、家系内における表現型のばらつきの幅が大きい）、あるいは、浸透率が低かったために家族歴陰性とみなされてしまうような例もみられる。SCS罹患者の子が病的バリアントを継承する可能性は50%である。家系内に存在する病的バリアントの内容が判明している場合は、高リスクの妊娠に備えた出生前検査や、着床前遺伝学的検査を行うことが可能である。

診断

本疾患を示唆する所見

次のような症候を組み合わさった形で有する例については、Saethre-Chotzen症候群（SCS）を疑う必要がある。

頭蓋縫合の早期癒合（頭蓋冠の1つあるいは複数の縫合が早期に癒合をきたす状態）

最も多く生じるのは冠状縫合であるが、どの縫合についても生じる可能性があり、また、すべての縫合に生じることもありうる。
頭蓋縫合早期癒合症は、しばしば頭蓋の形の異常（例えば、短頭症［奥行きが浅く、幅広の頭蓋］尖頭症［縦長の頭蓋］、前頭部の斜頭症［片側が扁平な頭蓋］となって現れる。

低い前頭部毛髪線、眼瞼下垂、斜視、顔面非対称
目立つ耳輪脚を伴う小さな耳，難聴
頭頂孔
脊椎奇形
次のような四肢奇形［Trusenら2003］

手の第2－3指の不全皮膚性合指

注：合指の有無やその程度のばらつきの幅は非常に大きいものの、上に挙げた最初の3症候（頭蓋縫合の早期癒合，低い前頭部毛髪線云々，小さな耳云々）が揃えば、診断は十分可能である。

橈尺骨癒合
短指趾
外反母趾
拇趾末節骨の重複
三角形の拇趾骨端

診断の確定

発端者におけるSCSの診断は、特徴的な臨床症候がみられることに加えて、分子遺伝学的検査にてTWIST1のヘテロ接合性病的バリアント（pathogenicとlikelypathogenicの両方を含む）が同定されることをもって確定する（表1参照）。
注：アメリカ臨床遺伝ゲノム学会（ACMG）／分子病理学会（AMP）のバリアントの解釈に関するガイドラインによると、「pathogenic」のバリアントと「likelypathogenic」のバリアントとは臨床の場では同義であり、ともに診断に供しうるものであると同時に、臨床的な意思決定に使用しうるものとされている［Richardsら2015］。本セクションで「病的バリアント」と言うとき、それは、あらゆるlikelypathogenicのバリアントまでを包含するものと理解されたい。

分子遺伝学的検査のアプローチとしては、表現型に合わせて、遺伝子標的型検査（単一遺伝子検査，同時並行あるいは直列型で行う単一遺伝子検査，マルチ遺伝子パネル）と網羅的ゲノム検査（染色体マイクロアレイ解析，エクソームシーケンシング，エクソームアレイ，ゲノムシーケンシング）を組み合わせるやり方が考えられる。
遺伝子標的型検査の場合は、臨床医の側で関与が疑われる遺伝子の目星をつけておく必要があるが、ゲノム検査の場合、その必要はない。SCSは広い表現型の幅を示すため、「本疾患を示唆する所見」に記載した特徴的所見を有する例については遺伝子標的型検査（「方法1」参照）で診断がつくものと思われるが、表現型からはその他数多く存在する頭蓋縫合早期癒合を呈する遺伝性疾患と鑑別しにくいような例、あるいは、SCSを頭に入れるところにまで至らないような例については、ゲノム検査（「方法2」参照）で診断がなされることになろう。

方法1

表現型と検査所見からSCSが示唆されるようであれば、使用する分子遺伝学的検査のアプローチは、単一遺伝子検査、染色体マイクロアレイ解析（CMA）、あるいはマルチ遺伝子パネルといったものになろう。

単一遺伝子検査

TWIST1の配列解析を行うことで遺伝子内の小欠失／挿入や、ミスセンス・ナンセンス・スプライス部位バリアントが検出されるが、通常、エクソン単位あるいは遺伝子全体の欠失／重複については検出されない。番としては、まず配列解析を行う。そこで病的バリアントが検出されないようであれば、次いで、遺伝子内の欠失／重複を調べるための遺伝子標的型欠失／重複解析を行う。

染色体マイクロアレイ解析（CMA）

CMAは、オリゴヌクレオチドアレイあるいはSNPアレイを用いて、配列解析では検出されないような大欠失／重複（TWIST1を含む）をゲノムワイドに調べようというものである。
注：TWIST1を含む領域の大欠失を有する例については、発達遅滞のリスクが90%と、遺伝子内に病的バリアントを有する例の8倍の頻度に上る［Caiら2003a，Fryssiraら2011］。そのため、SCSの症候に加えて発達遅滞も有する例については、CMAの利用を検討する必要がある。

頭蓋縫合早期癒合症用マルチ遺伝子パネル

現況の表現型と直接関係のない遺伝子の意義不明バリアントや病的バリアントの検出を抑えつつ、疾患の遺伝的原因の特定に最もつながりやすいのは、TWIST1その他の関連遺伝子（「鑑別診断」の項を参照）を含む頭蓋縫合早期癒合症用マルチ遺伝子パネルであるように思われる。
注：（1）パネルに含められる遺伝子の内容、ならびに個々の遺伝子について行う検査の診断上の感度については、検査機関によってばらつきがみられ、また、経時的に変更されていく可能性がある。
（2）マルチ遺伝子パネルによっては、このGeneReviewで取り上げている状況と無関係な遺伝子が含まれることがある。
（3）検査機関によっては、パネルの内容が、その機関の定めた定型のパネルであったり、表現型ごとに定めたものの中で臨床医の指定した遺伝子を含む定型のエクソーム解析であったりすることがある。
（4）ある1つのパネルに対して適用される手法には、配列解析、欠失／重複解析、ないしその他の非配列ベースの検査などがある。本疾患に関しては、欠失／重複解析を含むマルチ遺伝子パネルの使用が推奨される。

マルチ遺伝子パネル検査の基礎的情報についてはここをクリック。
遺伝学的検査をオーダーする臨床医に対する、より詳細な情報についてはここをクリック。
注：SCSが強く示唆されるにもかかわらず、分子遺伝学的検査の結果には異常がみられない場合は、核型解析を検討する必要がある。それは、発達遅滞を含む非定型的所見を有するSCS罹患者で、TWIST1に影響を及ぼす染色体再構成（例えば、転座，逆位，7p21を含む環状7番染色体）が報告されているからである［Shettyら2007，Touliatouら2007］。

方法2

表現型からは、その他数多く存在する頭蓋縫合早期癒合を呈する遺伝性疾患と区別しにくいような場合であれば、網羅的ゲノム検査（この場合は、臨床医の側で疑わしい遺伝子の目星をつけておく必要はない）が最良の選択肢となる。エクソームシーケンシングが最も広く用いられているが、ゲノムシーケンシングを用いることも可能である。
エクソームシーケンシングで診断がつかないようであれば、臨床で利用可能なら、エクソームアレイも検討対象になりうる。
網羅的ゲノム検査の基礎的情報についてはここをクリック。
ゲノム検査をオーダーする臨床医に対する、より詳細な情報についてはここをクリック。

表1：Saethre-Chotzen症候群で用いられる分子遺伝学的検査

遺伝子¹	方法	その手法で病的バリアント²が検出される発端者の割合
TWIST1	配列解析³	72%⁴
	遺伝子標的型欠失／重複解析^5,6	23%⁴
	CMA^6,7	23%^4,8
	核型解析	5%⁹

染色体上の座位ならびにタンパク質に関しては、表A「遺伝子とデータベース」を参照。
この遺伝子で検出されているアレルバリアントの情報については、「分子遺伝学」の項を参照のこと。
配列解析を行うことで、benign、likelybenign、意義不明、likelypathogenic、pathogenicといったバリアントが検出される。バリアントの種類としては、遺伝子内の小欠失／挿入、ミスセンス・ナンセンス・スプライス部位バリアントなどがあるが、通常、エクソン単位あるいは遺伝子全体の欠失／重複については検出されない。

Grippら[2000]，Caiら[2003a]，deHeerら[2005]，Kressら[2006]，Fooら[2009]，Roscioliら[2013]，Paumard-Hernándezら[2015]，TheHumanGeneMutationDatabase
遺伝子標的型欠失／重複解析では、遺伝子内の欠失や重複が検出される。具体的手法としては、定量的PCR、ロングレンジPCR、MLPA法、あるいは単一エクソンの欠失／重複の検出を目的に設計された遺伝子標的型マイクロアレイなど、さまざまなものがある。遺伝子標的型欠失／重複解析では、単一エクソンから遺伝子全体に至るまでの欠失が検出されるが、大きな欠失ないし隣接遺伝子の欠失（例えば、Caiら[2003a]やTahiliら[2015]が報告したようなもの）の切断点については、この手法では明らかにならないことがある。
これまでに報告されている欠失や重複の大部分は、CMAで検出可能な大きさであるが、それでも、遺伝子標的型欠失／重複解析のほうが解像度の点では確実に優れていることに留意されたい。
染色体マイクロアレイ解析（CMA）は、オリゴヌクレオチドアレイあるいはSNPアレイを用いて、配列解析では検出できないような大きな欠失／重複（TWIST1を含む）をゲノムワイドに検出しようというものである。検出できる欠失／重複のサイズは、使用するマイクロアレイの種類、ならびに7p21領域のプローブの密度によって決まる。現在、臨床の場で用いられているCMAは、7p21領域を標的としたデザインとなっている。
SCSの各症候に加えて発達遅滞も有している例については、CMAの使用を積極的に検討すべきである。
Caiら[2003a]，Shettyら[2007]，Touliatouら[2007]，TheHumanGeneMutationDatabase

臨床的特徴

臨床像

TWIST1の病的バリアントが検出できるようになってきたことで、Saethre-Chotzen症候群（SCS）の表現型のスペクトラムは次第に広がってきている。軽症型表現型と重症型表現型の2つがあることがわかってきている。

古典型Saethre-Chotzen症候群

古典型Saethre-Chotzen症候群は、冠状縫合の早期癒合（片側性もしくは両側性）、顔面非対称（これは片側性の冠状縫合早期癒合を有する例で特に顕著にみられる）、斜視、眼瞼下垂、独特な形態の耳（目立つ上部耳輪脚・下部耳輪脚を伴う小さな耳介）を特徴とする。手の第2－3指の部分性皮膚性合指が多くみられるが、ごく軽微であることもある。

SCS罹患者では、他の頭蓋縫合（すなわち、矢状縫合，ラムダ縫合，前頭縫合）も早期癒合をきたすことがあるという点を押さえておくことが重要である。
ただ、縫合に病的な癒合がみられないSCS罹患者の報告もみられることから、頭蓋縫合早期癒合は必発の所見ではない。
頭蓋骨の形の異常に関する家族歴がみられる場合があっても、その罹患血族が頭蓋縫合早期癒合症候群の1つと診断されていないことがありうるように思われる。
SCS罹患者の一部に、軽度から中等度の発達遅滞・知的障害が報告されているものの、高次脳機能の発達に問題がない例のほうが多い。ただし、TWIST1を含む大きなゲノム欠失を有する例については、知的な問題に関し、高リスクである。

「遺伝型-表現型相関」の項を参照されたい。
現れ方にばらつきがみられる所見としては、次のようなものがある。

上顎骨低形成，眼間開離，鼻涙管狭窄
狭窄した口蓋，二分口蓋垂，口蓋裂などの口蓋の異常［Stolerら2009］
伝音性難聴，混合性難聴，極度の感音性難聴［Leeら2002］
閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）

最近の研究によると、SCS罹患者の5%が軽度のOSA（その定義は、夜間の酸素飽和度の変化）と診断されている［deJongら2010］。

頭蓋内圧（ICP）の亢進

最近の研究で、術後1年超にわたって遺残する乳頭浮腫の所見を基準としてみたとき、SCS罹患者の21%に頭蓋内圧亢進がみられたとするものがある［deJongら2010］。

脊椎骨分節異常，頭頂孔，橈尺骨癒合，拇指遠位部の重複，外反母趾などの骨格の問題
先天性心疾患
低身長

より重症型の表現型

Baller-Gerold症候群（BGS）（「鑑別診断」の項を参照）と表現型の点で区別が難しいような重症型表現型を呈する例が報告されている。この表現型においては、重度の頭蓋縫合早期癒合、橈側列の低形成／無形成、脊椎骨分節障害、その他の奇形がみられる［Grippら1999，Setoら2001］。BGSに一致した臨床症候を有する2例で、TWIST1の新規の病的バリアントが同定されている。

遺伝型-表現型相関

SCSを引き起こす病的バリアントの大多数は遺伝子内のバリアントであり、産物であるタンパク質、Twist関連タンパク質1のハプロ不全を惹起するものである。遺伝型-表現型相関として判明しているものは、以下の事項のみである。
1塩基バリアントを有する罹患者のほとんどは、正常な知能を有する。TWIST1を含む領域の欠失を有する罹患者については、発達遅滞に関するリスクが90%と、遺伝子内の病的バリアントを有する例の8倍に上る［Caiら2003a］。ただ、TWIST1の欠失例で、発達が正常であった例の報告も存在する［deHeerら2005，Kressら2006］。

浸透率

浸透率に関する正確なデータは得られていないが、表現型のばらつきの幅が大きいこと、ならびに不完全浸透であることを明確に示した報告がみられる［Dollfusら2002，deHeerら2005］。

疾患名

Robinow-Sorauf症候群は、現在ではTWIST1の病的バリアントに起因するものであることが判明しており［Caiら2003b］、SCSの表現型のスペクトラム内の軽症端にあたるものであると考えられている。

発生頻度

症候群性の頭蓋縫合早期癒合症の中で、SCSは最も多くみられるタイプの1つである。発生頻度は25,000人に1人から50,000人に1人の間と推定されている［Howardら1997，Paznekasら1998］。SCSの発生頻度はおおむねCrouzon症候群と同じというのが、多くの一致した見方である［Cohen&Kreiborg1992］。
ただ、SCSの場合は表現型のばらつきの幅が大きいため、診断のなされた数は実際より少ない可能性も考えられる。

遺伝学的に関連のある疾患（同一アレル疾患）

高度に保存されたC末端のTWISTボックスは、RUNX2のトランス活性化に関し、これと結合して阻害する方向に働く。ここに生じた病的バリアントは、SCSではなく、単発性の矢状縫合早期癒合症あるいは片側性冠状縫合早期癒合症を生じさせる［Kressら2006，Setoら2007］。

眼瞼縮小-眼瞼下垂-逆内眼角贅皮症候群（blepharophimosis,ptosis,andepicanthusinversussyndrome；BPES）に類似した、時に頭蓋縫合早期癒合を伴うことのある眼瞼縮小あるいは眼瞼下垂が、TWIST1の病的バリアントに起因して生じることが報告されている［DeHeerら2004］。

鑑別診断

表2：Saethre-Chotzen症候群（SCS）との鑑別診断を検討すべき疾患

疾患名	遺伝子	遺伝形式	臨床症候		コメント
疾患名	遺伝子	遺伝形式	重なる症候	異なる症候	コメント
Muenke症候群	FGFR3¹	AD	片側性／両側性冠状縫合早期癒合	SCSでは：² 低い前頭部毛髪線眼瞼裂斜下眼瞼下垂耳の異常指間部のみずかき形成 Muenke症候群では：発達遅滞の頻度がより高い（SCSの5%に対し、35%）感音性難聴（SCSでは稀であるのに対し、34%）	SCSの疑われた例でTWIST1に病的バリアントが検出されないときは、FGFR3のp.Pro250Argに関する検査を検討する。
単発性片側性冠状縫合早期癒合症（IUCS）^3,4（OMIMPS123100）	ALX4 ERF MSX2 SMAD6 TCF12 TWIST1 ZIC1	AD	治療がなされない、あるいは不完全だった場合、IUCSはSCSに似た顔面非対称を引き起こす可能性あり。	名の示す通り、IUCSではSCSでみられるその他の臨床症候がみられない。	単一の縫合の早期癒合症として、冠状縫合は2番目に多い（最も多いのは矢状縫合）。単発性の冠状縫合早期癒合症の出現頻度は、SCSの10倍近くに達する。
Baller-Gerold症候群（BGS）	RECQL4	AR	両側性の冠状縫合早期癒合により、眼球突出を伴う短頭症と前額部の平坦化をきたす。	GBSでは：橈側列の異常（乏指症[指の数の減少]，拇指の無形成あるいは低形成，橈骨の無形成あるいは低形成が多い）発育不全多形皮膚萎縮	同じくRECQL4の病的バリアントに起因するRothmund-Thomson症候群とRAPADILINO症候群（OMIM266280）は、BGSと臨床症候の重なる疾患である。

AD=常染色体顕性；AR=常染色体潜性

Muenke症候群は、FGFR3にc.749C>Gという特定の病的バリアントがみられ、それに起因してp.Pro250Argというタンパク質の変化が起こることで生じる疾患である。
Kressら[2006]は、冠状縫合早期癒合を有する39家系71人の罹患者を調べた上で、TWIST1の病的バリアントを有する例と、FGFR3にp.Pro250Argの病的バリアントを有する例とは、顔面症候を基に鑑別しうると述べている。
単発性冠状縫合早期癒合症とは、冠状縫合の癒合はみられるものの、他に何らの奇形もみられないものをいう。
1つの縫合だけに単発性の早期癒合がみられる186人の解析を行った研究で、7.5%にCMAで1つ以上の稀な欠失／重複がみられたという「Meffordら2010」。

臨床的マネジメント

最初の診断に続いて行う評価

Saethre-Chotzen症候群（SCS）と診断された罹患者については、疾患の範囲やニーズを把握するため、診断に至る過程ですでに実施済でなければ、表3にまとめた評価を行うことが推奨される。

表3：SCS罹患者の最初の診断後に行うことが推奨される評価

器官系	評価	コメント
体格	身長と成長速度の計測	低身長ないし線的成長の減速がみられるようであれば、内分泌内科医による評価を行う。
眼	眼科的評価	頭蓋内圧亢進を示唆する眼瞼下垂，斜視，弱視，鼻涙管狭窄，乳頭浮腫に関し、評価を行う。
耳鼻咽喉／口	口蓋裂に関する評価	口蓋裂があるようなら、摂食能力や成長に関し評価を行う。
耳鼻咽喉／口	難聴に関する聴覚学的スクリーニング	難聴があるようなら、補聴器の使用に向けた評価を行う。
心血管	定常的な心臓検査	心疾患が疑われる場合は、紹介を行う。
呼吸器	睡眠時無呼吸に関する評価	睡眠時無呼吸が疑われる場合は、睡眠ポリグラフ検査に向けた紹介を行う。
筋骨格	頭蓋縫合早期癒合と顔面非対称に関する評価	臨床的にこれが疑われるような場合は、CT撮影を行う。
	脊椎（特に頸椎）奇形に関するスクリーニング	2歳近くになると、椎骨の石灰化が進行し、屈曲位／伸展位撮影の解釈がより容易になり、頸椎の機能的不安定性に関する評価が行いやすくなる。こうしたスクリーニングは、脊椎にリスクが及びうるような活動（例えば、長時間の手術，体操競技，フットボール，サッカー）が始まる以前の年齢で行うのが望ましい。
	上肢・下肢に奇形がみられないか確かめるための診査	何らかの疑いがある場合は、放射線的・整形外科的評価を行いつつフォローアップを行う。
雑／その他	発達評価	特に、TWIST1を含む染色体欠失を有する例。発達遅滞が疑われる場合は、早期介入サービスに向けた紹介を行う。
雑／その他	臨床遺伝医ないし遺伝カウンセラーとの面談

症状に対する治療

表4：SCS罹患者の症候に対する治療

症候	治療	考慮事項／その他
頭蓋顔面の変形	頭蓋顔面チームによる継続的管理	通常の頭蓋形成術を1歳未満の段階で行う。一部の罹患者については、咬合異常、嚥下障害、呼吸の問題等に対処するため、小児期のうちに中顔面の手術が必要になる。成長終了期あるいはそれに近い時期に、矯正歯科治療ないし顎矯正手術が必要になる場合がある。
口蓋裂（これがある場合）	外科的治療	口蓋形成術は、ほとんどの場合、頭蓋形成術の後に行われる。
眼科的異常	眼科医の推奨に従った標準治療	眼瞼下垂や斜視については、弱視予防の観点から、幼児期に遮眼用眼帯あるいは手術による矯正が必要となる。乳頭浮腫が確認された場合は、頭蓋形成術を検討する。
難聴	標準的な手法での治療
発達遅滞	必要に応じ、早期介入ないし特別支援教育

定期的追跡評価

表5：SCS罹患者で推奨される定期的追跡評価

医学的懸念事項	評価	実施頻度
頭蓋内圧亢進	眼科的評価脳の画像診断（MRIもしくはCT）	頭蓋縫合早期癒合の治療がなされていない場合は年に1度。頭蓋内圧亢進が懸念される場合に、追加の評価として画像診断（できればMRI）を行う。
頭蓋顔面の非対称	臨床的診査手術前のCT	必要に応じて。
口蓋裂	スピーチの評価	生後12ヵ月から始め、年に1度。 6歳以降については、口蓋の機能不全の状況によって頻度を適宜調整。
斜視ないし眼瞼下垂	眼科的評価	斜視あるいは眼瞼下垂がみられる場合は、必要に応じて。
難聴	聴覚評価	6歳まで年に1度、その後は必要に応じて。口蓋裂あるいは難聴がわかっている例については、6ヵ月に1度まで短縮。
睡眠障害の呼吸	臨床的評価	年に1度（病歴から必要と判断されれば、睡眠ポリグラフ）。
発達遅滞	臨床的評価	就学前の子どもについては年に1度、その後は必要に応じて。スクリーニングで発達遅滞が示唆されるときは、早期介入サービスに向けた包括的評価ならびに紹介。

避けるべき薬剤／環境

不安定性を伴うような頸椎の異常を有する罹患者については、脊椎に対するリスクを伴うような活動を制限する必要がある。

リスクを有する血縁者の評価

リスクを有する血縁者に対して行う遺伝カウンセリングを目的とした検査関連の事項については、「遺伝カウンセリング」の項を参照されたい。

研究段階の治療

さまざまな疾患・状況に対して進行中の臨床試験に関する情報については、アメリカの「ClinicalTrials.gov」、ならびにヨーロッパの「EUClinicalTrialsRegister」を参照されたい。
注：現時点で本疾患に関する臨床試験が行われているとは限らない。

遺伝カウンセリング

「遺伝カウンセリングは個人や家族に対して遺伝性疾患の本質，遺伝，健康上の影響などの情報を提供し，彼らが医療上あるいは個人的な決断を下すのを援助するプロセスである．以下の項目では遺伝的なリスク評価や家族の遺伝学的状況を明らかにするための家族歴の評価，遺伝学的検査について論じる．この項は個々の当事者が直面しうる個人的あるいは文化的、倫理的な問題に言及しようと意図するものではないし，遺伝専門家へのコンサルトの代用となるものでもない．」

遺伝形式

Saethre-Chotzen症候群（SCS）は、常染色体顕性の遺伝形式をとる。

家族構成員のリスク

発端者の両親

SCSと診断された罹患者の多くは、罹患者である片親からの継承例である。
SCSの発端者の中には、denovoの病的バリアントの結果として本疾患に至った例もみられる。denovoの病的バリアントに起因する例の占める割合については、よくわかっていない。
見かけ上、denovoの病的バリアントと思われる発端者の両親に対して行う評価は、以下のようなものとすることが推奨される。

たとえ頭蓋冠に何らの病的変化もみられなかったとしても、軽微な症候（眼瞼下垂，軽度の短指趾／第2－3指趾の合指趾）に関し綿密な診査を行う。
発端者の有する病的バリアントが同定済の場合は、TWIST1の分子遺伝学的検査を行う。

発端者で同定された病的バリアントが両親いずれの白血球DNAからも検出されない場合の説明として考えられることは、発端者に生じたdenovoの病的バリアント、ならびに片親の生殖細胞系列モザイクである。理論上はありうることながら、これまでに生殖細胞系列モザイクとして報告された例はみられない。
SCSと診断された罹患者の中には、血族がこの疾患を有していることを見逃してしまった（SCSは家系内における表現型のばらつきの幅が大きい疾患である）ため、あるいは浸透率が低かったため、あたかも家族歴が陰性であるかのごとく見える例がある。したがって、見かけ上、家族歴が陰性のように思われても、発端者の両親に対して適切な臨床評価や分子遺伝学的検査を行わない限り、家族歴陰性の確定はできない。

発端者の同胞　

発端者の同胞の有するリスクは、発端者の両親の遺伝学的状態によって変わってくる。
- 発端者の片親もSCS罹患者である、ないしは発端者で同定された病的バリアントを有していたということになれば、同胞の有するリスクは50%ということになる。
- 発端者で同定されたTWIST1の病的バリアントが両親いずれの白血球DNAからも検出されない場合の同胞への再発リスクは、1%と推定される。それは、理論上、片親の生殖細胞系列モザイクの可能性が残るからである［Rahbariら2016］。
- 両親ともにTWIST1の病的バリアントに関する検査を受けていないものの、臨床的には両者とも非罹患者と目される場合、発端者の同胞の有するリスクは低いものと思われる。
ただ、それでも、臨床的にみて両親とも非罹患者と目される場合の同胞のSCSに関するリスクは、やや高まるものと考えられる。それは、不完全浸透の可能性、あるいは片親の生殖細胞系列モザイクの可能性が理論上、残っているからである。

発端者の子

CS罹患者の子は、50%の確率で病的バリアントを継承する。

他の血縁者

他の血縁者が有するリスクは、発端者の両親の状態によって変わってくる。仮に、片親が罹患者であったということになれば、その片親の血族にあたる人はすべてリスクを有することになる。

遺伝カウンセリングに関連した問題

見かけ上、denovo の病的バリアントと思われる家系についての注意事項

常染色体顕性遺伝疾患を有する発端者の両親いずれからも発端者のもつ病的バリアントが検出されない、あるいは、両親ともその疾患の臨床症候を有しないといった場合、その病的バリアントはdenovoのものである可能性が高い。ただ、代理父、代理母（例えば生殖補助医療によるもの）、もしくは秘匿型の養子縁組といった、医学とは別次元の理由が潜んでいる可能性も考えられる。

家族計画

遺伝的リスクの確定、出生前／着床前遺伝学的検査を受けるかどうかの話し合いに最も適しているのは、妊娠前の時期である。
罹患者である若い成人、あるいはリスクを有する若い成人に対しては、遺伝カウンセリング（子に生じる可能性のあるリスクや、子を儲ける上での選択肢についての説明を含む）を提供することが望ましい。
TWIST1の病的バリアントに伴って現れる表現型は、家系内、家系間とも、ばらつきの幅が非常に広いため、遺伝カウンセリングは複雑なものとなる。

出生前検査ならびに着床前遺伝学的検査

家系内に存在するTWIST1の病的バリアントが同定されている場合は、高リスクの妊娠に備えた出生前検査ならびに着床前遺伝学的検査を行うことが可能となる。
出生前検査の利用に関しては、医療者間でも、また家族内でも、さまざまな見方がある。
現在、多くの医療機関では、出生前検査を個人の決断に委ねられるべきものと考えているようであるが、こうした問題に関しては、もう少し議論を深める必要があろう。

遺伝子	染色体上の座位	タンパク質	Locus-Specificデータベース	HGMD	ClinVar
TWIST1	7p21.1	Twist関連タンパク質1	TWIST1 database	TWIST1	TWIST1

更新履歴：

Gene Reviews著者: PEmily R Gallagher, MD, MPH, Chootima Ratisoontorn, DDS, PhD, and Michael L Cunningham, MD, PhD.
日本語訳者: 佐藤康守(たい矯正歯科)、櫻井晃洋（札幌医科大学医学部遺伝医学）
GeneReviews最終更新日: 2019.1.24　　日本語訳最終更新日: 2023.5.7
Gene Reviews著者: EmilyRGallagher,MD,MPH,ChootimaRatisoontorn,DDS,PhD,andMichaelLCunningham,MD,PhD.
日本語訳者: 佐藤康守(たい矯正歯科)、石川亜貴（札幌医科大学医学部遺伝医学）
GeneReviews最終更新日: 2023.5.16.　　日本語訳最終更新日: 2023.7.17.[in present]

原文:　Saethre-ChotzenSyndrome

印刷用

101400	SAETHRE-CHOTZEN SYNDROME; SCS
601622	TWIST FAMILY bHLH TRANSCRIPTION FACTOR 1; TWIST1

Saethre-Chotzen症候群（セートレ・ヒョッツェン症候群) (Saethre-ChotzenSyndrome)

要約

診断

臨床的特徴

遺伝学的に関連のある疾患（同一アレル疾患）

鑑別診断

臨床的マネジメント

遺伝カウンセリング

関連情報

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Saethre-Chotzen症候群（セートレ・ヒョッツェン症候群)
(Saethre-ChotzenSyndrome)