1. GRJ top
  2. 遺伝子疾患情報リスト
grjbar

ワーナー症候群
(Werner Syndrome)

Gene Reviews著者: Junko Oshima, MD, PhD and Fuki M Hisama, MD.
日本語訳者:櫻井晃洋（斗南病院ゲノム医療センター)

GeneReviews最終更新日:2026.3.25.　日本語訳最終更新日:2026.7.20.

原文:　Warner Syndrome

要約


疾患の特徴

ワーナー(Werner)症候群は、通常の加齢に伴う特徴の早期出現と、がんの易罹患性を特徴とする。ワーナー症候群の患者は、10歳代前半までは正常に発育する。最初の兆候は、10歳代前半における成長スパートが見られないことである。初期の所見（通常20歳代に認められる）には、早期の白髪や頭髪の薄毛、声のかすれ、強皮症に似た皮膚の変化などがあり、続いて30歳代には両眼の白内障、2型糖尿病、性腺機能低下症、皮膚潰瘍、骨粗鬆症が現れる。心筋梗塞とがんが最も一般的な死因であり、ヴェルナー症候群患者の平均死亡年齢は54歳である。

診断･検査

ワーナー症候群の診断は、臨床診断基準（4つの主要徴候すべて（両眼の白内障、頭髪の早期白髪化および／または薄毛、特徴的な皮膚病変、低身長）および2つの追加の特徴的徴候）を満たす初発患者、あるいは分子遺伝学的検査により両アレルにWRN遺伝子の病的バリアントが同定された患者に対して確定することができる。

臨床的マネジメント

標的療法：
ボセンタン（bosentan）は血管収縮を抑制し、下肢潰瘍の治癒を促進する。

支持療法:
紫外線カット機能付きサングラスは白内障のリスクを低減する可能性がある。眼科白内障に対する外科的治療；眼科医による糖尿病性網膜症の治療；骨粗鬆症の標準治療；必要に応じた不妊症予防治療；2型糖尿病の管理のための薬剤；悪性腫瘍の標準的な治療；禁煙、定期的な運動、健康的な体重の維持を含む生活習慣指導；潰瘍予防のための皮膚ケア；皮膚潰瘍の積極的な治療；脂質プロファイルに異常がある場合はコレステロール低下薬、総コレステロール値が200 mg/dLを超える患者にはスタチンによる治療。

経過観察：
年1回の経過観察には、白内障の眼科検査；骨密度を評価するための二重エネルギーX線吸収測定法（DXA）；性腺機能低下症の徴候・症状の評価；空腹時血糖値、ヘモグロビンA1c、または経口ブドウ糖負荷試験；ワーナー症候群でよく見られる悪性腫瘍の徴候や症状に注意を払った神経学的評価を含む身体検査；潰瘍および雀斑状黒色腫の皮膚検査；10年後のアテローム性動脈硬化性心血管疾患リスクの推定、脂質プロファイル、血圧測定、生活習慣指導、および心血管リスク因子の評価が含まれる。

避けるべき要因・状況：
アテローム性動脈硬化症のリスクを高める喫煙や肥満を避ける。骨粗鬆症や白内障のリスクを高める喫煙や飲酒を避ける。転倒、四肢の外傷、過度の日光曝露を避ける。

リスクのある親族の評価：
速やかな治療や予防措置の開始が有益となる患者をできるだけ早期に特定するため、罹患患者の、一見無症状に見える年上の兄弟姉妹および年下の兄弟姉妹を評価する。

遺伝カウンセリング

ワーナー症候群は常染色体潜性形式で遺伝する。両親ともにWRNの病的バリアントについてヘテロ接合体であることが判明している場合、罹患患者の兄弟姉妹は、受胎時に25％の確率で罹患し、50％の確率で無症状の保因者となり、25％の確率で罹患せず保因者でもないことになる。罹患した家族構成員からWRNの病的バリアントが同定されれば、リスクのある親族に対する保因者診断や、出生前・着床前遺伝学的検査が可能となる。

診断

ワーナー症候群の臨床診断基準が公表されている [Takemoto et al 2013, Oshima et al 2017]。

示唆される所見

以下の主要徴候、その他の特徴的な徴候、および家族歴を併せ持つ患者については、ワーナー症候群を疑うべきである。

主要徴候（患者の91％が4つの主要徴候すべてを呈する）

その他の特徴的な徴候

家族歴は常染色体潜性遺伝と一致する（例：罹患した兄弟姉妹および／または両親の血縁関係）。既知の家族歴がない場合でも、診断を排除するものではない。

確定診断

臨床診断

ワーナー症候群の臨床診断は、4つの主要徴候すべてとさらに2つの特徴的な徴候を有する患者（確定診断）または最初の3つの主要徴候と2つの特徴的な徴候を有する患者（可能性が高い診断）において確立される。

分子診断

ワーナー症候群の分子診断は、示唆的な所見があり、分子遺伝学的検査によってWRNに両アレル性の病原性（または病原性の可能性が高い）変異が同定された発端者において確立される（表1参照）。
注:（1）米国医学遺伝学・ゲノミクス学会（ACMG）および分子病理学会（AMP）のバリアント解釈ガイドラインによれば、臨床現場において「病的バリアント(pathogenic variant)」と「病的と推定されるバリアント(likely pathogenic variant)」は同義であり、いずれも診断的意義があり、臨床的判断に用いることができる [Richards et al 2015]。本GeneReviewにおける「病的バリアント」への言及は、病的と推定されるバリアントを含むものと理解される。（2）意義不明のWRN両アレル病的バリアント（または、既知のWRN病的バリアント1つと意義不明のWRNバリアント1つの組み合わせ）が同定されたとしても、それだけでは診断を確定または除外することはできない。

分子遺伝学的検査のアプローチには、遺伝子特異的検査（単一遺伝子検査、多遺伝子パネル）と包括的ゲノム検査（エクソームシーケンシング、ゲノムシーケンシング）の組み合わせが含まれる。遺伝子特異的検査では、臨床医が関与している可能性のある遺伝子を特定する必要がある（オプション1を参照）が、包括的ゲノム検査ではその必要はない（オプション2を参照）。

オプション1

表現型およびそれを裏付ける検査所見からFMFの診断が示唆される場合、分子遺伝学的検査法としては、単一遺伝子検査または多遺伝子パネルの活用が挙げられる。

単一遺伝子検査。WRNの塩基配列解析を行い、ミスセンス、ナンセンスおよびスプライス部位バリアントおよび遺伝子内の小さな欠失/挿入を検出する。注：使用するシーケンス方法によっては、単一エクソン、複数エクソン、または全遺伝子の欠失/重複が検出されない場合がある。使用するシーケンス方法で1つまたは全く変異が検出されない場合は、次のステップとして、エクソンおよび全遺伝子の欠失または重複を検出するために、遺伝子を標的とした欠失/重複解析を実施する。

WRNおよびその他の関心のある遺伝子 (鑑別診断を参照)を含むマルチジーンパネルは、病的バリアントおよび根本的な表現型を説明できない遺伝子の意義不明のバリアントの特定を制限しながら、病態の遺伝的原因を特定する可能性が最も高い。注：（1）パネルに含まれる遺伝子および各遺伝子に対する検査の診断感度は検査機関によって異なり、時間の経過とともに変化する可能性がある。(2) 一部の多遺伝子パネルには、本GeneReviewで論じられている疾患と関連のない遺伝子が含まれている場合がある。(3) 一部の検査機関では、パネルオプションとして、検査機関が独自に設計したカスタムパネルや、臨床医が指定した遺伝子を含む表現型に焦点を当てたカスタムエクソーム解析が含まれる場合がある。(4) パネルで使用される手法には、塩基配列解析、欠失・重複解析、および／またはその他の非シーケンシングベースの検査が含まれる場合がある。

マルチ遺伝子パネルの概要については、こちらをクリック。遺伝学的検査を依頼する臨床医向けのより詳細な情報は、こちらを参照のこと。

オプション2

非典型的な表現型を示すため、ワーナー症候群の診断が検討されていない場合、包括的なゲノム検査では、臨床医がどの遺伝子が関与している可能性が高いかを特定する必要はない。エクソームシーケンシングがより一般的に用いられるが、ゲノムシーケンシングも可能である。

包括的なゲノム検査の概要については、こちらをクリック。ゲノム検査を依頼する臨床医向けのより詳細な情報については、こちらを参照のこと。

表１　ワーナー症候群：分子遺伝学的検査

遺伝子 1 方法 病的バリアント検出率 2 

WRN

 シーケンス解析3 95％以上 4,5
遺伝子特異的欠失/重複解析6 5％未満 7
  1. 染色体上の遺伝子座およびタンパク質については、表A「遺伝子およびデータベース」を参照のこと。
  2. この遺伝子で検出された変異に関する情報については、「分子遺伝学」を参照のこと。
  3. シーケンス解析では、良性、おそらく良性、意義不明、おそらく病原性、または病原性の変異が検出される。変異にはミスセンス変異や遺伝子内の小規模な欠失が含まれる場合があるが、通常、エクソンまたは遺伝子全体の欠失・重複は検出されない。配列解析結果の解釈において考慮すべき事項については、こちらをクリック。
  4. WRN コーディング領域の配列解析により、罹患者の約97％で両アレル性の病的バリアントが検出される。最も一般的な病的バリアントであるc.1105C>T（p.Arg369Ter）は、ヨーロッパ人および日本人集団における病的バリアントの20～25％を占める[Yokote et al 2017]。創始者バリアントは他の集団でも同定されている（表8参照）。
  5. スプライシングに影響を与える深いイントロン病的バリアント[Yokote et al 2017]は、通常の配列解析では検出されないだろう。
  6. 遺伝子特異的欠失/重複解析では、遺伝子内の欠失または重複を検出する。使用される手法には、定量的PCR、ロングレンジPCR、多重ライゲーション依存プローブ増幅法（MLPA）、および単一エクソンの欠失または重複を検出するように設計された遺伝子特異的マイクロアレイなど、さまざまな技術が含まれる場合がある。エクソームおよびゲノムシーケンスは、切断点検出またはリード深度を使用して欠失/重複を検出できる場合があるが、感度は遺伝子特異的欠失/重複解析よりも低くなりうる。
  7. データは、購読制の専門家向けヒト遺伝子変異データベース[Stenson et al 2020]から得られたものである。イントロンで発生し、新しいエクソンを生成する病的バリアント、および多重エクソン欠失と重複も報告されている[Yokote et al 2017]。

タンパク質分析

まれなケースでは、シーケンス解析で両方の病的WRNアレルを特定できない場合に、タンパク質分析が役立つことがある。WRNの病的バリアントの大部分はヌルバリアントであり、WRNタンパク質を産生しない（またはまれに切断型WRNを産生する）ため、配列分析で検出されないバリアントは、ウェスタンブロットまたはイムノブロット分析で検出できる場合がある。タンパク質分析が配列分析を補完するケースには、次のものがある。

臨床的特徴

臨床的特徴

ワーナー症候群は、正常な加齢に伴う特徴や癌素因が早期に現れることを特徴とする。初期症状としては、頭髪の早期白髪化や薄毛、嗄声、強皮症様の皮膚変化などがみられ、その後、両眼の白内障、2型糖尿病、性腺機能低下症、皮膚潰瘍、骨粗鬆症が続く。現在までに、WRNの両アレル性病的バリアントを有する患者が300人以上確認されている[Yokote et al 2017]。本疾患に関連する表現型の特徴に関する以下の記述は、これらの報告に基づいている。

表2　ワーナー症候群：特定の症状の頻度
特徴 特徴1を持つ人の割合  コメント
頭皮の毛髪の早期白髪化および/または薄毛 100％
白内障 100％ 30歳未満での両側性早期発症
強皮症に似た皮膚の変化 96％
低身長 95％
細い手足 98％
顔の特徴が引きつれている 96％
骨粗鬆症 91％
声のかすれ 89％
性腺機能低下症 80％
2型糖尿病 71％
軟部組織の石灰化 67％ 軟部組織、腱（アキレス腱、肘腱）
新生物 44％ 一般的には肉腫、黒色腫、甲状腺癌
皮膚潰瘍 40％ 通常は脚の末端
動脈硬化 30％ 早期発症

Huangら[2006]に基づく

  1. 頻度は、分子検査によってワーナー症候群と診断された個人のデータに基づいて算出されている。

発症　ワーナー症候群の患者は、10歳になるまでは正常に発達する。最初の症状は、多くの場合後になって認識される、10歳代前半の成長スパートの欠如である。その他の臨床症状は通常20歳代で始まる。初期所見には、脱毛と白髪、嗄声、強皮症様の皮膚変化があり、その後、30歳代で両眼の白内障、2型糖尿病、性腺機能低下症、皮膚潰瘍、骨粗鬆症が続く。診断時の年齢の中央値は30歳代後半から40歳代です[Oshima et al 2017、Takemoto et al 2013]。

白内障　白内障の発症年齢の中央値は約31歳である[Oshima et al 2017]。両眼性白内障は普遍的であり、ワーナー症候群の患者では急速に進行する。外科的治療の合併症はよくみられ、創傷離開、末梢前部癒着、網膜上膜形成、嚢胞様黄斑浮腫などが含まれる[Lyons et al 2019]。結果を最適化するために、特定の術中および術後技術（超音波乳化吸引術、小切開サイズ、角膜内皮を保護するための粘弾性物質の使用、線維芽細胞増殖の抑制を避けるための弱い局所ステロイドの使用）が検討されている[Lyons et al 2019]。ワーナー症候群の患者では、光干渉断層計により網膜および脈絡膜の菲薄化が観察されている[Nagai et al 2022]。ワーナー症候群と糖尿病を併発している人は、糖尿病網膜症を発症するリスクも高い。

特徴的な顔貌　鼻梁の狭小化、鼻尖の狭小化、鼻翼の低形成、顔面皮下脂肪の減少、上下唇の薄い赤唇部、小顎症、後退顎などが挙げられる。永久歯の早期脱落は30歳代または40歳代で進行する。

骨粗鬆症　ワーナー症候群患者の骨粗鬆症は、長骨に優先的に影響を及ぼすという点で特異である[Mori et al 2021]。対照的に、正常な加齢に伴う骨粗鬆症は、特に女性において、椎体に優先的に影響を及ぼす。ワーナー症候群患者のその他の骨格異常には、指の末節骨に特徴的な骨溶解性病変（末端骨溶解）が含まれる。

生殖能力の低下　生殖能力は明らかに性成熟後まもなく低下する。この生殖能力の低下は、精巣萎縮および卵巣における原始卵胞の消失速度の加速と関連していると考えられるが、データは限られている。女性では早期閉経や複数回の流産がよく見られるが、妊娠成功例も報告されている。男性も子供をもうけており、その年齢は一般人口よりも若い場合が多い。

糖尿病　2型糖尿病のリスクは40歳代から増加し、動脈硬化、網膜症、深部足首潰瘍など、多臓器にわたる合併症の原因となる。そのため、最適な管理には、空腹時血糖値、ヘモグロビンA1c、または経口ブドウ糖負荷試験による2型糖尿病の定期的なスクリーニングが含まれる。チアゾリジンやメトホルミンなどの経口薬による治療は、2型糖尿病に関連する既知の合併症の定期観察や治療と併せて効果的である[Takemoto et al 2021]。

悪性腫瘍　ワーナー症候群患者では癌のリスクが高く、診断時の年齢は一般人口よりも若い。ワーナー症候群患者では非上皮性癌が多く、肉腫や典型的な部位に発生する非常にまれな癌が含まれる[Aono et al 2024b]。日本人（最も多くのデータが存在する）で最も一般的な癌は、軟部組織肉腫、骨肉腫、悪性黒色腫、髄膜腫、血液悪性腫瘍、甲状腺癌である。末端黒子型黒色腫（足と鼻粘膜に最も多く見られる）は、一般人口と比較して特に多い。ワーナー症候群患者では、癌の診断時の年齢が高齢化し、乳癌、甲状腺癌、肺癌などの上皮性癌が増加しているが、これは早期発見の改善と平均寿命の延長を反映していると考えられる。

皮膚　皮膚の強皮症様変化は思春期後の10年間に現れ、最初に顔面と四肢に発症する。皮膚は表皮、脂肪組織、筋肉組織の萎縮により、張りがあり光沢を帯びる。その後、20歳代後半から30歳代にかけて皮膚潰瘍や軟部組織、アキレス腱または肘腱の石灰化が生じる[Ogata et al 2021]。
足首（アキレス腱、内果、外果）周辺の深くて慢性的な潰瘍は非常に特徴的であり、この疾患に関連する罹患率の主な原因となっている[Kubota et al 2021]。

心血管疾患　患者は、罹患率と死亡率の主な原因となる様々な形態の動脈硬化症を呈する。冠動脈アテローム性動脈硬化症は心筋梗塞を引き起こす可能性があり、末梢血管疾患は慢性潰瘍の原因となる可能性がある。ワーナー症候群患者の最大85％に高脂血症が見られ、スタチン系薬剤による治療に反応することが報告されている[Tsukamoto et al 2021]。早期発症高血圧はワーナー症候群の典型的な特徴ではない。

神経学的症状　脳がどの程度影響を受けているかについては議論がある。ワーナー症候群の患者は脳血管疾患により脳卒中を起こすことがあるが、アルツハイマー病に罹患しやすいようには見えない。認知機能の変化は通常観察されない。分子レベルでワーナー症候群と認知症と確定診断された70歳代の患者の最近の脳MRIおよび死後研究では、左後頭部髄膜腫は存在していたものの、脳萎縮やアルツハイマー病の病理学的診断は陰性であった[Kuzuya et al 2021]。

予後　ワーナー症候群患者の死因として最も多いのは心筋梗塞と癌である。ワーナー症候群患者の平均死亡年齢は過去数十年で著しく上昇し、現在では54歳となっている[Oshima et al 2017]。同様に、日本人ワーナー症候群患者の平均寿命は53歳である[Goto et al 2013]。

遺伝型と臨床型の関連

ワーナー症候群の患者では、 WRNの特定の病的バリアントの種類に関わらず、症状の発現順序は全員同様である。

癌が発生する特定の細胞型は、存在するWRN 病的バリアントの種類によって異なる可能性がある。日本人では、乳頭状甲状腺癌はN末端変異と関連付けられており、濾胞性甲状腺癌はC末端変異とより頻繁に観察されている[Ishikawa et al 1999]。この発見は、同定されたすべてのWRN病的バリアントがWRNタンパク質の核局在シグナルの切断を引き起こし、それによってヌル変異として作用するという当初の仮説と明らかに矛盾する。

c.2500C>T (p.Arg834Cys) アレルはラテン系集団で一般的であり、試験管内でのヘリカーゼおよびエキソヌクレアーゼ活性の低下をもたらすが、このアレルのホモ接合性はワーナー症候群を引き起こすようには見えない。このアレルのホモ接合性を持つ複数のメキシコ人がワーナー症候群の臨床的特徴を示さないことが報告されているからである[Kamath-Loeb et al 2017]。

病名

ワーナー症候群の別名は”Progeria of the adult”であり、Hutchinson-Gilford型早老症（こちらは小児期に起こることからProgeria of childhoodとも呼ばれる）と区別される。

有病率

ワーナー症候群の頻度は人口集団における近親婚の頻度によって異なる。

明らかなWRN創始者バリアントは、一部の集団における有病率の上昇に寄与している。日本人では、検出可能なヘテロ接合性病的バリアントの頻度に基づくと、その頻度は約1:20,000から1:40,000の範囲である[Yokote et al 2017]。これはおそらく日本人集団における創始者バリアントの結果である。同様に、サルデーニャ人集団では、その頻度は1:50,000と推定されている[Yokote et al 2017]。

最も一般的な病的バリアントであるc.1105C>T（p.Arg369Ter）の集団におけるアレル頻度は、病的アレルの約20％を占めており、ワーナー症候群の有病率は38万～100万人に1人と推定されている。

遺伝学的に関連する疾患

このGeneReviewで議論されている表現型以外に、WRNの生殖細胞系列病的バリアントに関連する表現型は知られていない。

鑑別診断

ワーナー症候群の鑑別診断は、症状の特徴と発症年齢によって異なる。

表3　ワーナー症候群：遺伝学的鑑別診断

臨床的特徴 遺伝子 疾患 遺伝形式 その他の徴候／コメント
プロジェロイドの特徴 LMNA 非定型ワーナー症候群 1 AD 通常、典型的なワーナー症候群よりも発症が早く（20歳代前半またはそれ以前）、症状の進行速度も速い。
ハッチンソン・ギルフォード早老症候群（小児早老症）2 AD ワーナー症候群と同様に、複数の臓器に影響を及ぼし、加速老化を特徴とする症状が現れる。出生時は通常健康だが、生後1年以内に著しい成長障害が生じる。ロナファルニブ(lonafarnib)による治療を行わない場合、心臓疾患または脳血管疾患の合併症により死亡することが多く、その年齢は多くは6歳から20歳の間である。
A 型脂肪異栄養症を伴う下顎骨端部形成不全 (OMIM 248370) AR 成長障害、下顎骨低形成、末節骨および鎖骨の進行性骨溶解、頸部および体幹の脂肪は正常であるものの末端脂肪萎縮症を特徴とする。
POLD1 下顎骨低形成、難聴、早老症様症状、および脂肪萎縮症（MDPL）症候群（OMIM 615381） AD ワーナー症候群とは異なり、MDPL症候群では眼の白内障は特徴ではなく、悪性腫瘍のリスクも増加しない。
ZMPSTE24 下顎関節異形成、ZMPSTE24関連 (OMIM 608612) AR 出生時または幼児期に発症する下顎骨低形成、突出した眼球、萎縮性皮膚、末端骨溶解、および脂肪萎縮症
若年性白内障 CNBP 筋強直性ジストロフィー2型 AD 若年成人発症の白内障と併発する可能性があり、成人では筋萎縮が見られる場合もあるが、その他の症状（例えば、筋強直症や心臓伝導異常）は全く異なり、発症は通常成人期である。
DMPK 筋強直性ジストロフィー1型 AD
癌 BLM ブルーム(Bloom)症候群 AR 癌が主な症状である場合は考慮されるかもしれないが、RTSとブルーム症候群は小児期に発症する疾患である。また、ワーナー症候群の細胞は、ブルーム症候群に特徴的な姉妹染色分体交換の増加を示さない。
RECQL4 ロスムント・トムソン症候群（RTS） AR
TP53 リ・フラウメニ症候群（LFS） AD ワーナー症候群に見られるような非上皮性癌を含む、複数の癌を呈することがあるが、若年発症白内障やワーナー症候群のその他の症状はLFSには含まれない。
プロジェリア様の顔貌と脂肪萎縮症 LMNA 家族性部分性脂肪萎縮症2型（OMIM 151660） AD 家族性部分性脂肪萎縮症；2型糖尿病
PIK3R1 PIK3R1関連SHORT症候群 AD 早老症様の顔貌や脂肪萎縮症、2型糖尿病、白内障、緑内障などが含まれる場合がある。
成人の早期白髪化
 TFAP2A 鰓眼顔面症候群 AD 眼所見としては、斜視、虹彩欠損、小眼球症などが典型的にみられる。顔面の特徴としては、長頭症、眼間開離、鼻尖幅の広さ、眼瞼裂の上方傾斜などが挙げられる。

AD =常染色体顕性遺伝；AR =常染色体潜性遺伝； SHORT =低身長、過伸展性、ヘルニア、眼球陥凹、リーガー異常、および歯の生え遅れ

  1. ワーナー症候群登録者のごく一部は、WRNタンパク質が正常で、ワーナー症候群と十分に重複する兆候や症状をいくつか示す。このグループのうち、約15％はLMNAに新規のヘテロ接合性病原性ミスセンス変異を有していた[ Oshima & Hisama 2014 ]。
  2. 典型的な遺伝型のハッチンソン・ギルフォード早老症候群（HGPS）の患者は、LMNAの病的バリアントNM_170707.2 : c.1824C>Tのヘテロ接合体である（約90％）。非典型的な遺伝型のHGPSの患者は、エクソン11またはイントロン11にある別のLMNAの病的バリアントのヘテロ接合体であり、プロジェリンの産生を引き起こす（約10％）。

血管疾患や皮膚合併症などの二次的合併症を伴う早期発症型2型糖尿病は、ワーナー症候群のいくつかの特徴と類似する可能性がある。

フリン・エアード(Flynn-Aird)症候群（OMIM 136300）は、若年発症白内障の鑑別診断において考慮されるべき疾患である。フリン・エアード症候群は、分子的原因が不明な常染色体顕性遺伝性疾患であり、これまでに1家族で報告されている。この疾患は、小児白内障、網膜色素変性症、感音性難聴、運動失調、認知症、脱毛、皮膚萎縮、潰瘍を伴う。

孤発性の先天性、乳児期、または若年期の白内障は、ワーナー症候群の特徴である可能性は低い。（両眼性白内障（核白内障よりも後嚢下白内障の方が一般的）はワーナー症候群で最もよく見られる特徴の一つであるが、発症年齢は通常20歳代であり、その頃には白髪や皮膚症状が現れる可能性が高い。）

臨床的マネジメント

ワーナー症候群は稀な疾患であるため、エビデンスに基づいた管理ガイドラインは存在しない。しかし、専門家のコンセンサスに基づいたワーナー症候群の管理ガイドラインの概要が発表されており、脂質異常症と脂肪肝、サルコペニア、糖尿病、骨粗鬆症、感染症、皮膚潰瘍、腱石灰化などの一般的な合併症を網羅している[ Takemoto & Yokote 2021 ]。がん検診に関する推奨事項も発表されている[ Aono et al 2024b ]。臨床管理においては、個人のリスク要因、病歴と家族歴、および患者本人／家族と医師との共同意思決定を考慮する必要がある。

初診後の評価

ワーナー症候群と診断された個人の疾患の程度とニーズを把握するために、表4にまとめられた評価（診断に至った評価の一部として実施されていない場合）が推奨される。

表4 ワーナー症候群：初回診断後の推奨評価

系統/課題 評価

コメント

目
  • 眼科的評価（白内障検査のための細隙灯顕微鏡検査を含む）
  • 糖尿病網膜症の定期検査
骨格
  • 骨密度を評価するためのDXAスキャン
  • カルシウムとビタミンDの適切な摂取を促す
  • 転倒予防と荷重負荷運動に関するアドバイス
内分泌
  • 性腺機能低下症のスクリーニングのために、女性の場合は月経周期、男性の場合は性機能障害の確認
  • 2型糖尿病の評価には、空腹時血清グルコース濃度、ヘモグロビンA1c、または経口ブドウ糖負荷試験を用いる
悪性腫瘍

ワーナー症候群によく見られる癌（例：甲状腺結節、皮膚癌）の身体診察

ワーナー症候群患者におけるがん検診に関する推奨事項が発表されている[Aono et al 2024b]

神経症状（新規発症の発作、筋力低下や視野欠損などの局所神経徴候、複視や頭痛などの症状）がある場合は、脳MRI検査を行う

これらの兆候や症状は、ワーナー症候群によく見られる腫瘍である髄膜腫を示唆している可能性がある

外皮
  • 一般的な所見、特に肘や下肢の胼胝や初期の潰瘍について皮膚検査を行う
  • 色素性黒色腫の場合、爪床と足の裏に特に注意を払う
心血管
  • 10年リスク計算ツールの使用とリスク要因の評価
  • 脂質プロファイル
  • 血圧
遺伝カウンセリング

遺伝学の専門家による 1

医療および個人的な意思決定を円滑に進めるために、家系図を入手し、ワーナー症候群の自然経過、発症機序、および影響について患者本人と家族に情報を提供する

心理社会的

予後を考慮した対処能力と心理的適性の評価

DXA = 二重エネルギーX線吸収測定法（dual-energy x-ray absorptiometry）

  1. 臨床遺伝学者、認定遺伝カウンセラー、遺伝看護専門看護師、遺伝学上級実践者（ナースプラクティショナーまたは医師助手）

臨床症状に対する治療

現在までに、ワーナー症候群を治癒する承認済みの治療法はない（「研究中の治療法」を参照）。

標的治療

GeneReviewsにおいて、標的治療とは、疾患の発症に関わる特定の根本的なメカニズムに作用する療法（その遺伝性疾患の1つ以上の症状に対して著しい有効性があるかどうかにかかわらず）、疾患の根本的な遺伝的原因が判明していなければ検討されなかったであろう療法、あるいは治癒につながる可能性のある療法を指す。—編者注

表5　ワーナー症候群：標的療法
タイプ 処理 投与量 考慮
内皮受容体の阻害 ボセンタン 62.5mgを1日2回4週間服用後、125mgを1日1回または1日2回20週間服用。 血管収縮を抑制し、下肢潰瘍の治癒を促進する ¹
  1. Matucci-Cerinic et al [2011]、Noda et al [2011]

支持療法

生活の質を向上させ、機能を最大限に高め、合併症を軽減するための支援的ケアが推奨される。関連分野の専門家による多職種連携ケアが理想的である（表6参照）。

表6　ワーナー症候群：症状の治療
症状／懸案 治療 考慮事項／その他
白内障
  • 紫外線カット機能付きサングラスは、白内障のリスクを軽減する可能性がある
  • 眼の白内障に対する外科的治療
嚢胞性黄斑浮腫は術後合併症である1
糖尿病網膜症 眼科医による治療
骨粗鬆症
  • 骨粗鬆症は現行のガイドラインに従って治療する2
  • 選択肢にはビスホスホネート、テリパラチドなどがある
  • 女性の場合：カルシトニン、エストロゲン／ホルモン療法
生殖能力の低下／不妊症 妊孕性温存は、卵子凍結保存、精子バンク、または胚バンクによって実現できる。 該当する場合は、生殖内分泌不妊専門医への相談が有益となりうる。
2型糖尿病
  • 2型糖尿病のコントロール
  • チアゾリジン、メトホルミン、シタグリプチンの使用で良好な結果が報告されている3
悪性腫瘍
  • 悪性腫瘍の標準治療
  • 喫煙と飲酒を避ける
  • 日焼け止めや保護服の使用は、皮膚がん（悪性黒色腫を含む）のリスクを軽減する可能性がある
皮膚潰瘍
  • 胼胝や潰瘍の予防には、装具の使用、四肢の位置の変更、褥瘡予防のためのパッドの使用が効果的
  • 皮膚潰瘍に対する積極的な治療（デブリードマン、湿潤環境と創傷治癒を促進するための局所薬、陰圧創傷療法、皮膚移植または皮弁手術）4
  • ボセンタン 5（「標的療法」を参照）
  • ピオグリタゾンによる治療は、ワーナー症候群患者の皮膚潰瘍を予防する可能性がある6
動脈硬化
  • 脂質プロファイルが異常な場合のコレステロール低下薬の使用、総コレステロール値が200mg/dLを超える患者に対するスタチン治療
  • 現在のガイドラインに基づく一次予防7
  • 安定狭心症の評価は、現行のガイドラインに従って心臓負荷試験によって行う7
 ワーナー症候群患者では、スタチン療法により80～100％が目標値に達する8
  1. Lyons et al [2019]
  2. Cosman et al [2014]
  3. Watanabe et al [2013], Takemoto et al [2021]
  4. Kubota et al [2021]
  5. Matucci-Cerinic et al [2011], Noda et al [2011]
  6. Aono et al [2024a]
  7. Arnett et al [2019]
  8. Tsukamoto et al [2021]

経過観察

既存の症状、支持療法に対する個人の反応、および新たな症状の出現を監視するために、表7にまとめられた評価が推奨される。

表7　ワーナー症候群：推奨される経過観察

系統／課題 評価 頻度
白内障／網膜症 眼科検査 毎年
骨粗鬆症 DXAスキャンによる骨密度測定
性腺機能低下症 女性の場合は月経周期、男性の場合は性機能障害について問診
2型糖尿病 空腹時血糖値、ヘモグロビンA1c、または経口ブドウ糖負荷試験
悪性腫瘍 1
  • ワーナー症候群によく見られる悪性腫瘍の身体診察
  • 頭蓋内腫瘍の兆候・症状に関する神経学的評価
外皮
  • 皮膚潰瘍および皮膚がん（末端黒色腫）の検査
  • 潰瘍の悪性腫瘍との関連性の評価
動脈硬化
  • 10年リスク計算ツールの使用
  • 脂質プロファイル
  • 血圧
  • 生活習慣指導：果物と野菜を豊富に含む食事、喫煙の回避、定期的な運動、健康的な体重
  • 動脈硬化リスク、狭心症の兆候/症状、末梢血管疾患または脳血管疾患に関する標準的な臨床評価

DXA = 二重エネルギーX線吸収測定法

  1. ワーナー症候群患者におけるがん検診に関する推奨事項が発表されている[Aono et al 2024b]。

回避すべき薬物/環境

喫煙と肥満は動脈硬化のリスクを高める。
喫煙と飲酒は、骨粗鬆症と白内障のリスクを高める。
転倒による骨折は、浴室に手すりを設置したり、滑りやすい床面や転倒の危険箇所を取り除いたり、適切な照明を設置したりすることで、予防または軽減できる。
潰瘍ができやすい部位である四肢への外傷や、肘、足、足首への長時間の圧迫を避ける。
過度な日光浴を避け、日焼け止め、保護服、UVカットサングラスを使用することで、皮膚がん（悪性黒色腫を含む）や白内障のリスクを軽減できる可能性がある。

リスクのある血縁者の評価

罹患者の無症状の同胞を評価することは、早期に治療や予防措置を開始することで恩恵を受ける可能性のある人をできるだけ早期に特定するために適切である。評価には以下が含まれる。

遺伝カウンセリングを目的とした、リスクのある親族の検査に関する問題については、「遺伝カウンセリング」の項を参照のこと。

妊娠管理

ワーナー症候群患者の妊娠に関する医学文献の報告はまれだが、ワーナー症候群国際登録（International Registry of Werner Syndrome）の女性の多くは出産経験がある[J Oshima, personal observation]。妊娠に関連する合併症としては、分娩時の心臓イベント、強皮症による静脈アクセス困難、早産、妊娠高血圧症候群などが考えられる[Fallon et al 2024]。ハイリスク妊娠の場合は、母体胎児医学専門医への紹介が適切かもしれない。

体外受精や卵子提供などの生殖補助医療技術の利用は、ワーナー症候群の女性では報告されていない。

研究中の治療法

日本のワーナー症候群コンソーシアム（The Japanese Werner Consortium, 主任研究者：千葉大学の横手幸太郎）は、NAD+前駆体であるニコチンアミドリボシド(nicotinamide riboside)を用いた史上初の二重盲検無作為化クロスオーバープラセボ対照臨床試験を実施し、良好な結果を得た[Shoji et al 2025]。

幅広い疾患や症状に関する臨床試験の情報については、米国ではClinicalTrials.gov、欧州ではEU臨床試験登録簿を検索のこと。注：この疾患に関する臨床試験がない場合もある。

遺伝カウンセリング

「遺伝カウンセリングは個人や家族に対して遺伝性疾患の本質，遺伝，健康上の影響などの情報を提供し，彼らが医療上あるいは個人的な決断を下すのを援助するプロセスである．以下の項目では遺伝的なリスク評価や家族の遺伝学的状況を明らかにするための家族歴の評価，遺伝学的検査について論じる．この項は個々の当事者が直面しうる個人的あるいは文化的、倫理的な問題に言及しようと意図するものではないし，遺伝専門家へのコンサルトの代用となるものでもない．」

遺伝形式

ワーナー症候群は常染色体潜性の形式で遺伝する．

家族構成員のリスク

発端者の両親

発端者の同胞　

発端者の子

他の家族構成員

発端者の両親の同様はそれぞれ、50％の確率でWRN病的バリアントの保因者となる。

保因者診断

リスクのある親族に対する保因者検査には、家系内でWRNの病的バリアントが事前に特定されている必要がある。

関連する遺伝カウンセリング上の諸事項

早期診断と治療を目的としたリスクのある兄弟姉妹の評価に関する情報については、「臨床的マネジメント」、「リスクのある血縁者の評価」を参照のこと。

家族計画　

DNAバンク　検査方法論や遺伝子、病原性メカニズム、疾患に関する理解は将来的に向上する可能性が高いため、分子診断が確定していない被験者（すなわち、原因となる病原性メカニズムが不明な被験者）のDNAをバンクに保存することを検討すべきである。詳細については、Huang et al [2022]を参照のこと。

出生前および着床前遺伝学的検査

罹患している家族成員からWRNの病的バリアントが特定されれば、出生前および着床前遺伝学的検査の実施が可能となる。

出生前および着床前遺伝学的検査の利用に関しては、医療従事者間や家族内でも見解の相違があるかもしれない。ほとんどの医療従事者は、出生前検査および着床前遺伝子検査の利用を個人の判断に委ねるべきであると考えているが、これらの問題について話し合うことは有益であろう。

関連情報

GeneReviewsスタッフは、この疾患を持つ患者および家族に役立つ以下の疾患特異的な支援団体/上部支援団体/登録を選択した。GeneReviewsは、他の組織によって提供される情報には責任をもたない。選択基準における情報については、ここをクリック。

分子遺伝学

分子遺伝学とOMIMの表の情報はGeneReviewsの他の場所の情報とは異なるかもしれない。表は、より最新の情報を含むことがある。

表A　ワーナー症候群：遺伝子とデータベース

遺伝子 染色体座位 タンパク質 遺伝子座特異的データベース HGMD ClinVar
WRN 8p12 二機能性3'-5'エキソヌクレアーゼ/ATP依存性ヘリカーゼWRN ワーナー症候群変異データベース
WRNデータベース		 WRN WRN

データは、以下の標準的な参考文献から収集されている：遺伝子はHGNC、染色体座はOMIM、タンパク質はUniProt。リンクが掲載されているデータベース（Locus Specific、HGMD、ClinVar）の説明については、こちらをクリック。

表B　ワーナー症候群に関するOMIMエントリ（OMIMですべて表示）
277700 ワーナー症候群; WRN
604611 RECQタンパク質様2；RECQL2

分子病原性

WRNは、二機能性3'→5'エキソヌクレアーゼ/ATP依存性ヘリカーゼWRN（WRN）をコードしており、これはRecQファミリーのDNAヘリカーゼに属する多機能核タンパク質である[Yu et al 1996]。DNA型ヘリカーゼは、細胞内でゲノムの完全性を維持するために必要なATP依存性3'→5'ヘリカーゼである。WRNによってコードされるタンパク質のN末端領域もエキソヌクレアーゼ活性を有する。

研究によると、WRNはDNA修復、組換え、複製、転写、および複製中のDNA修復などの複合機能に関与している。WRNは、さまざまなDNA代謝プロセス中に偶発的に生成された異常なDNA構造をほどいたり分解したりすることができ、また、中間DNA構造をほどいたり分解したりすることでDNA組換えおよび修復プロセスを調節することもできる。WRNはテロメアの維持にも関与している。これらの知見は、WRNがゲノム安定性の維持に役割を果たしているという考えと一致している[ Croteau et al 2014 ]。

90種類以上のWRN病的バリアントが同定されている。病的バリアントの大部分は、フレームシフトを引き起こす終止コドン、挿入、または欠失、あるいはエクソンスキッピングを引き起こすスプライスドナーまたはアクセプター部位の変異である。ヘリカーゼ活性を消失させたり、タンパク質の不安定性を引き起こしたりするミスセンス変異もいくつか報告されている。イントロン内で発生し、新しいエクソンの生成や、複数のエクソンの欠失および重複を引き起こす病的バリアントも報告されている[Yokote et al 2017]。

疾患発症のメカニズム。機能喪失

表8　このGeneReviewで参照されているWRNバリアント
参照配列 DNAヌクレオチドの変化 予測されるタンパク質変化 コメント [参考]
NM_000553.6
NP_000544​.2		 c.2500C>T p.Arg834Cys ラテン系集団によく見られるバリアント（ヘテロ接合体の頻度は0.02）で、試験管内でヘリカーゼおよびエキソヌクレアーゼ活性を著しく低下させる。ホモ接合体はワーナー症候群の表現型を示さない[Kamath-Loeb et al 2017]。
c.1105C>T p.Arg369Ter 世界で最も一般的な病的バリアント。ヨーロッパ人および日本人集団における病的バリアントの20～25％を占める[Yokote et al 2017]
c.2089-3024A>G 脚注1を参照。 サルデーニャ島住民における創始者病的バリアント [Yokote et al 2017]
c.2179dupT p.Cys727LeufsTer5 モロッコ人集団における潜在的な創始者病的バリアント [Yokote et al 2017]
c.3139-1G>C 脚注2を参照。 日本人集団における創始者病的バリアント。この集団の罹患者の病的バリアント体の約60％を占める[Yokote et al 2017]
c.3460-2A>C 脚注3を参照。 トルコ人集団における潜在的な創始者病的バリアント[Yokote et al 2017]
c.3590delA p.Asn1197ThrfsTer2 オランダ人集団における潜在的な創始者病的バリアント [Yokote et al 2017]

表に記載されているバリアントは著者らから提供されたものである。GeneReviewsスタッフは、これらのバリアントの分類について独自に検証を行っていない。
GeneReviewsは、ヒトゲノム変異学会（varnomen​.hgvs.org）の標準的な命名規則に従っている。命名法に関する説明については、「クイックリファレンス」を参照のこと。

  1. エクソン18と19の間に新しいエクソンを作成し、終止コドンを導入してタンパク質の長さを変化させる[Yokote et al 2017]
  2. エクソン26スキッピングの結果
  3. エクソン30欠失の結果

更新履歴：

  1. Gene Review著者: Nancy Hanson, MS, George M Martin, MD, Junko Oshima , MD, PhD
    日本語訳者 :櫻井晃洋（信州大学医学部社会予防医学講座遺伝医学分野）
    Gene Review 最終更新日: 2005.1.13.　日本語訳最終更新日: 2005.12.15.
  2. Gene Review著者:Dru F Leistritz, MS, Nancy Hanson, MS, George M Martin, MD, Junko Oshima, MD, PhD
    日本語訳者:岡本 尚（名古屋市立大学大学院細胞分子生物学分野教授）    
    Gene Review 最終更新日: 2007.3.8.　日本語訳最終更新日: 2009.5.17．

  3. Gene Reviews著者: Junko Oshima, MD, PhD and Fuki M Hisama, MD.
    日本語訳者:櫻井晃洋（斗南病院ゲノム医療センター)
    GeneReviews最終更新日:2026.3.25.　日本語訳最終更新日:2026.7.20.[in present]

原文:　Warner Syndrome

印刷用

 

grjbar

  1. GRJ top
  2. 遺伝子疾患情報リスト
Copyright © GENEReviewsJapan 2013-