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ワーナー症候群
(Werner Syndrome)

Gene Review著者:Dru F Leistritz, MS, Nancy Hanson, MS, George M Martin, MD, Junko Oshima, MD, PhD
日本語訳者:岡本 尚(名古屋市立大学大学院細胞分子生物学分野教授)    
Gene Review 最終更新日: 2007.3.8. 日本語訳最終更新日: 2011.5.17.

原文 Warner Syndrome


要約

疾患の特徴 

ワーナー(Werner)症候群では通常の老化やがん素因に関連する様々な症候を持つことが特徴である。ワーナー症候群の症例は発育は10歳まではほぼ正常である。最初に表われる徴候は、通常なら10代の初期に起こる急激な生育がないことである。初期の症候は通常では20代に出現するが、それは毛髪の脱毛や白髪化、嗄声、強皮症様の皮膚変化、およびこれらに次いで30代に起こる両眼の白内障、2型糖尿病、性腺機能低下症、皮膚の潰瘍、骨粗鬆症などである。また、最も高頻度に起こる死因は心筋梗塞や悪性腫瘍であり、これらはしばしば48歳前後に起こる。

診断・検査 

臨床診断基準(以下に述べる)が提唱されている。WRN遺伝子の変異のみがワーナー症候群に関連して知られている。WRN遺伝子変異はおよそ患者の90%に見出される。WRN遺伝子変異の有無を調べる遺伝子検査は現在はまだ研究目的でのみ実施されている。

治療:皮膚の潰瘍に対する手術療法;2型糖尿病の治療(ピオグリタゾンが有効);脂質異常があればコレステロール低下剤の投与;特別な手技による白内障手術;通常行われる方法での悪性腫瘍の治療。2次的な合併症の予防:禁煙;定期的な運動;動脈硬化の危険性を下げるための体重管理;注意深い皮膚の管理特に皮膚への創傷を回避すること。

監視少なくとも年に一回の2型糖尿病の有無の検査;毎年の血清脂質検査;少なくとも年一回のワーナー症候群に高頻度に起こる悪性腫瘍の診察と検査;年一回の白内障の有無の検査;狭心症の有無の確認。

遺伝カウンセリング 

ワーナー症候群は常染色体性劣性に遺伝する。受精時に兄弟姉妹のそれぞれは25%の確率で遺伝を受け継ぎ、50%は無症候キャリアーとなり、残りの25%は全く冒されないかキャリアーにもならない。もしも兄弟姉妹のひとりが冒されていなかったら、本人がキャリアーである確率は2/3である。WRN遺伝子変異に関する出生前診断の依頼を検査会社で受けていることもある。


診断

臨床診断

以下の臨床診断基準が提唱されている.

  • 主徴候(10歳以降の発症)
    • 両側性白内障
    • 特徴的な皮膚病理像(硬化,萎縮,色素沈着,潰瘍形成,過角化症,部分的皮下脂肪萎縮)
    • 特徴的な鳥様顔貌(鼻稜が突出し,皮下脂肪が少ない)
    • 低身長
    • 頭髪の早期の白髪化や禿頭
    • 両親の近親婚(3度近親以内)または罹患した同胞
    • 可能であれば,24時間尿でのヒアルロン酸試験陽性(排泄増加)
  • 副徴候
    • 2型糖尿病
    • 性腺機能低下症(二次性徴発達不良,不妊,精巣や卵巣の萎縮)
    • 骨粗鬆症
    • 四肢末梢の骨硬化像
    • 軟部組織石灰化
    • 早期動脈硬化症の所見(心筋梗塞の既往など)
    • 主に間葉系の腫瘍(すなわち肉腫),まれな腫瘍,多発腫瘍
    • 声の異常(甲高い声,嗄声)
    • 偏平足

 国際ワーナー症候群患者レジストリーでは遺伝子検査による確認がなされない例に対してこれらの徴候を “definite”,“probable”,あるいは“possible”と診断する基準に用いている.特にまだ多くの症状が出現していない若い患者についてワーナー症候群の疑いが持たれた場合などでは,いずれの診断基準も不完全である.

確実(definite)例:すべての主徴候と副徴候のいずれか2つを満たす

疑い(probable)例:主徴候の最初の3つとその他のいずれか2つを満たす

可能性(possible)例:白内障または皮膚変化とその他のいずれか4つを満たす

除外診断:思春期以前の徴候や症状の出現(低身長は除く.思春期以前の成長パターンに関するデータが不完全のため)

Gotoは以下の5つの基準のうち4つを満たす場合に,臨床的にワーナー症候群と診断することを提唱した.

  • 近親婚
  • 特徴的な鳥様顔貌と体型
  • 早老徴候
  • 強皮症様皮膚変化
  • 内分泌・代謝機能異常

検査

  • ワーナー症候群の患者の多くで尿中,血清中ヒアルロン酸が増加している.(注:過去には尿中ヒアルロン酸の増加が臨床診断を支持する所見として用いられていたが,分子遺伝学的検査が可能になったので,今日この検査が用いられることはほとんどない.
  • リンパ球や培養線維芽細胞で染色体の構造異常の増加が認められる(数的異常の増加はない).ワーナー症候群患者の細胞では,染色体不安定性による染色体異常(転座モザイク)を認めるが,これは診断根拠とはならない.
  • ヘテロ接合体.WRN遺伝子変異のヘテロ接合体から得られた細胞ではDNA障害物質である4-nitroquinoline oxideに対して(健常者と患者の)中間的な感受性を示す.

分子遺伝学的検査

遺伝子 WRNはワーナー症候群との関連が明らかになっている唯一の遺伝子である.

他の遺伝子座位 他の遺伝子座位は知られていないが,WRNと相互作用を有する蛋白をコードする遺伝子変異が同様の表現型を引き起こす可能性はある.

分子遺伝学的検査:研究レベル

シークエンス解析 WRN遺伝子のコード領域のシークエンス分析は約90%の患者で両アレルの変異を検出できる.白人では特に頻度の高い変異は知られていない.変異は比較的大きいイントロンや通常解析されない調節領域に生じていることもある.

ウエスタンブロッティング シークエンス解析による変異の同定のあと,変異が蛋白に及ぼす影響についてウエスタンブロッティングによる検討が行われる.患者の多くでは,WRN遺伝子変異による蛋白はウエスタンブロッティングや免疫ブロット法では検出されない(少数例では途中で途切れた蛋白が検出される).

表1 ワーナー症候群で用いられる分子遺伝学的検査

検査法

検出される変異

変異検出率

シークエンス解析

WRN変異

〜90%

遺伝学的に関連する疾患

ワーナー症候群はWRN遺伝子変異に関連する唯一の疾患である.Bloom症候群やRothmund-Thomson症候群は類似の,しかし異なるヘリケース遺伝子の変異によって生じる.


臨床像

自然経過

ワーナー症候群は臨床的には臨床的に正常の加齢とがん易罹患性を伴い,早老徴候によって特徴付けられる疾患である.ワーナー症候群患者は10歳までの発達は正常に経過する.最初の症状はしばしば後になって気づかれるが,10歳台前半の成長の加速がみられないことである.

男女比は1:1であると考えられている。本症候群の国際登録機関によれば、女性の方がやや多く報告されているが、これは確認の際のバイアスによるものと考えられている。すなわち、女性患者の方が男性より多く医療機関を受診し、女性の方が若い世代に容姿をより気にする頻度が高いからであろう。

典型例では症状は20歳台に始まる.最初の所見としては脱毛や白髪化,禿頭,嗄声,強皮症様の皮膚変化などで,その後30歳台には白内障,2型糖尿病,性腺機能低下症,皮膚潰瘍や骨粗鬆症が現れる.3つの研究によれば診断時の平均年齢は38歳である.鳥様と表現される特徴的な顔貌は20歳代から30歳代に明らかとなってくる.

患者はさまざまな形の動脈硬化所見を呈するが,最も重大なものは冠動脈硬化である.これはがんとともにもっとも多い死因である心筋梗塞の原因となり,典型例では48歳頃に生じる.こうした徴候や症状の経時的出現順序は,WRN遺伝子変異の違いに関係なくすべてのワーナー症候群患者で似ている.

ワーナー症候群患者のがんの多様性は通常とは異なっており,肉腫やまれな型のがんが多い.日本人患者で最も高頻度に見られるのは軟部組織肉腫,骨肉腫,黒色腫,甲状腺がんである.末端性黒子性黒色腫(足と鼻粘膜によく見られる)は一般人口集団と比較して特に多い.

骨粗鬆症は長管骨が主に侵されるという点で独特である.元来の老化では、とりわけ女性では、好んで椎体骨が侵される。レントゲン所見では、指の末端関節における特徴的な骨吸収病変が認められる.足首の関節周囲(アキレス腱、内果、外果)の深い慢性的な潰瘍はことに特徴的である.

脳が侵されるかどうかについては議論がある.患者は動脈硬化に起因する中枢神経症状を呈するかもしれないが,特別アルツハイマー型の痴呆を生じやすいということはない.認知能力の変化は通常認められない.患者の一部ではMRI上広範は脳の変化が認められるので,この問題についてはさらなる研究が必要である.

妊孕性:妊孕性は性成熟後まもなくから低下する.これは精巣の萎縮や,おそらく原始卵胞消失の加速によるものと考えられるが,まだ知見は散発的にしか得られていない.反復性流産や早期閉経はよく見られるが,正常な妊娠も報告されている.父親となった患者もあるが,多くは若年のうちである.

遺伝子型と臨床型の関連

こうした所見が出現する時間的な順序はすべての患者でおおよそ共通しており、WRN遺伝子変異の種類に依存しない。

がんが生じる細胞種はWRN遺伝子変異のタイプによって異なる.日本人患者では,(甲状腺)乳頭がんとN末端変異の関連が認められ,一方濾胞がんはC末端変異の場合により高頻度に認められる.この知見は当初の仮説,すなわちすべてのWRN遺伝子変異はWRN蛋白の核移行シグナルを失わせ,したがってヌル変異と同等であるという考えに明らかに相反する.さらなる研究によって遺伝子型と臨床型の関連が明らかとなるかもしれない.

病名

ワーナー症候群の別名は”Progeria of the adult”であり、Hutchinson-Gilford型早老症(こちらは小児期に起こることからProgeria of childhoodとも呼ばれる)と区別される。

頻度

ワーナー症候群の頻度は人口集団における近親婚の頻度によって異なる.日本人における罹病率はヘテロ接合体の頻度に基づいて1/20,000から1/40,000と算定される.

米国における罹病率は不明であるが,おそらく1/200,000程度と考えられる.


鑑別診断

本稿で扱われる疾患に対する遺伝学的検査の実施可能性に関する最新情報は,GeneTests Laboratory Directoryを参照のこと.―編集者注.

鑑別診断は主症状と発症年齢が重要である.

  • 非典型的ワーナー症候群 正常WRN蛋白を有しながら症状を伴い,患者登録(Werner Syndrome Registry)されている患者を非典型的ワーナー症候群とよぶ.この患者群では初発症状の出現はより早く病変の進行はより早い.この患者群の中では,26名中4名でLMNA遺伝子のミスセンス変異がヘテロで同定された.
  • 下顎末端異形成(mandibulo-acral dysplasia, MAD)は低身長,薄く色素沈着を伴う皮膚,部分禿頭,眼球突出,かぎ鼻,歯牙欠損,小顎,短指といった特徴を示す疾患である.LMNA遺伝子変異が報告されている.非定型的早老症と診断されていた28歳の女性で,コンパウンドヘテロ変異が同定された.遺伝形式は常染色体劣性である.
  • Hutchinson-Gilford早老症候群は最もワーナー症候群に類似している.本症の新生児は異常を認めないが,生後1年以内に重篤な症状が出現し始める.本症罹患児は特長的な顔貌,部分的脱毛から全身性脱毛への進展,皮下脂肪の欠失,関節拘縮,骨変化,といった所見を呈する.皮膚は腹部や大腿部で異常に硬化しており,これは生後2−3年以内に現れる.運動精神発達は正常である.また全身性の粥状硬化症を有しており心血管病変をおこす.ほとんどの場合心血管障害や脳血管障害のために6歳から20歳の間に死亡する.平均寿命は13歳である.Hutchinson-Gilford早老症候群はLMNA遺伝子変異によることが明らかにされており,約90%の患者でエクソン11のG608G変異が認められる.すべての患者は常染色体優性遺伝性の新生突然変異による.
  • 若年発症の2型糖尿病で血管病変による二次性障害や皮膚病変を伴う場合はワーナー症候群のいくつかの症状に似た臨床像を示す場合がある.
  • 両側の白内障はワーナー症候群で非常に高頻度に見られる所見であるが,発症年齢は通常は10歳台でこの頃にはすでに白髪や皮膚病変が現れている.したがって若年性白内障はワーナー症候群とは臨床像が異なる.筋強直性ジストロフィーでも若年性白内障を生じるが,成人での筋症状(ミオトニア,心伝導障害)や成人で発症する点はワーナー症候群と臨床的に異なる.
  • 強皮症や混合性結合組織病変,脂肪萎縮症やはワーナー症候群で見られる皮膚症状と似た所見を呈する.他の所見を伴わない遠位萎縮や皮膚潰瘍はCharcot-Marie-Tooth病や家族性の若年発症性足潰瘍の可能性を示す.
  • もしがんを生じている場合には,Rothmund-Thomson症候群(RTS)(RecQL4遺伝子変異による)やBloom症候群(BLM)(BLM遺伝子変異による)を含む他のがん易罹患性症候群の可能性も考慮される.しかしながら,RTSやBLMは小児期発症の疾患であり,ワーナー症候群患者の細胞ではBLMに典型的な姉妹染色分体交換(sister chromatic exchange)は生じない.Li-Fraumeni症候群(TP53遺伝子変異による)でもワーナー症候群のように非上皮性の多発がんを生じるが,若年発症の白内障やワーナー症候群の他の臨床症状は伴わない.

以下の疾患はワーナー症候群で見られるのと同じ徴候を2つ以上呈するが,小児期発症であることや他の徴候の存在から診断に困難をきたすものではない.

  • Flynn-Aird症候群は白内障や皮膚の萎縮と潰瘍をきたすが,常に神経学的異常も伴う.
  • 鰓・眼・顔面症候群(branchiooculofacial syndrome)の成人では早期白髪化が見られ,さらに顔面奇形も伴う.
  • SHORT症候群(低身長,関節過伸展,ヘルニア,眼球陥凹,Rieger奇形,歯生遅延)では早老症様顔貌や脂肪萎縮を呈することがある.2型糖尿病や白内障,緑内障を合併した例の報告もある.

臨床的マネジメント

初診時の評価

  • 通常の糖負荷試験による2型糖尿病のスクリーニング
  • 血清脂質の検査
  • ワーナー症候群に多いがん(甲状腺,皮膚)の検索
  • スリットランプなどによる早期の眼科的検査
  • 皮膚の診察,特に足潰瘍。特に爪床や足の裏の黒子性黒色腫に注意すること。
  • 神経学的所見がある場合はMRI検査(慢性頭痛はワーナー症候群にしばしば合併する髄膜腫による場合がある)
  • 予後を踏まえた上での適応や心理的受け入れについての評価
  • 妊孕性が急速に低下することを踏まえた挙児に関するアドバイス

臨床症状に対する治療

  • 通常もしくは最新の治療法による積極的な皮膚潰瘍の治療.
  • 2型糖尿病のコントロール.ピオグリタゾンによる良好な治療成績が報告されている.
  • 薬物による高脂血症の治療.しかし筋萎縮の合併症を招く可能性がある.
  • 動脈硬化のリスクを軽減するための禁煙,日常の運動,体重コントロールに関するカウンセリング
  • 白内障に対する外科治療.頻度が高く,専門的な治療で良好な結果が来たいできる.
  • 通常の方法による悪性腫瘍の治療.

二次的病変の予防

  • 動脈硬化のリスクを減らすための禁煙,運動習慣,体重コントロールの指導
  • 綿密な皮膚のケア,外傷を避けること,早期の治療

経過観察

  • 少なくとも年1回の糖尿病スクリーニング
  • 年1回の血清脂質の検査
  • 少なくとも年1回の,ワーナー症候群によく見られる悪性腫瘍や皮膚病変の検索
  • 年1回の白内障の検査
  • 狭心症症状への注意喚起

回避すべき薬物や環境

  • 動脈硬化のリスクを減らすため喫煙,過体重を避ける
  • 四肢の外傷

リスクのある血縁者への検査

患者の同胞も罹患している可能性があり,検査を希望するかもしれない.無症状と判定可能な年齢に達している同胞は研究プロトコールにのっとって検査を受けることができる.

研究中の治療法

さまざまな疾患の臨床研究については http://clinicaltrials.gov/ を参照のこと.


遺伝カウンセリング

「遺伝カウンセリングは個人や家族に対して遺伝性疾患の本質,遺伝,健康上の影響などの情報を提供し,彼らが医療上あるいは個人的な決断を下すのを援助するプロセスである.以下の項目では遺伝的なリスク評価や家族の遺伝学的状況を明らかにするための家族歴の評価,遺伝子検査について論じる.この項は個々の当事者が直面しうる個人的あるいは文化的な問題に言及しようと意図するものではないし,遺伝専門家へのコンサルトの代用となるものでもない.」

遺伝形式

ワーナー症候群は常染色体劣性の形式をとって遺伝する.

患者家族のリスク

発端者の両親

  • 患者の両親はWRN遺伝子変異のヘテロ接合体であり,変異アレルを1つ有していると考えられる.
  • ヘテロ接合体に関する系統的な臨床研究は行われていないが,ワーナー症候群特異的な症状についてリスクが高まっていることはない

発端者の同胞 

  • 受精時に患者の同胞が罹患する確率は25%,無症候性保因者となる確率は50%,罹患せず保因者にもならない確率は25%である.
  • 同胞が罹患していないと診断されたならば,彼(彼女)が保因者である確率は2/3となる.
  • ヘテロ接合体(保因者)は症状を呈さない.

発端者の子 ワーナー症候群患者の子は変異WRN遺伝子のヘテロ接合体となる.米国では罹病率が非常に低いため近親婚がない場合にはワーナー症候群のリスクは無視できる.日本ではヘテロ接合体の頻度が1/150と高いので,子は1/500以下の確率でワーナー症候群に罹患する.

他の家族 患者の両親の同胞は50%の確率で保因者である.

保因者診断

分子遺伝学的手法による保因者診断は臨床的には行われていない.

遺伝カウンセリングに関連した問題

家族計画 遺伝学的なリスク評価は妊娠前に行うのが望ましい.

DNAバンク

DNAバンクは主に白血球から調製したDNAを将来利用することを想定して保存しておくものである.検査技術や遺伝子,変異,あるいは疾患に対するわれわれの理解が将来さらに進歩すると考えられるので,DNA保存が考慮される.DNAバンクは特に分子遺伝学的検査が研究ベースでしか行われていないような状況では重要である.

出生前診断

ワーナー症候群の出生前診断を提供している検査機関はない.しかしながら,原因となる変異がすでに明らかになっている家族に対しては出生前検査が提供可能かもしれない.


更新履歴

  1. Gene Review著者: Nancy Hanson, MS, George M Martin, MD, Junko Oshima , MD, PhD
    日本語訳者 :櫻井晃洋(信州大学医学部社会予防医学講座遺伝医学分野)
    Gene Review 最終更新日: 2005.1.13. 日本語訳最終更新日: 2005.12.15.
  2. Gene Review著者:Dru F Leistritz, MS, Nancy Hanson, MS, George M Martin, MD, Junko Oshima, MD, PhD
    日本語訳者:岡本 尚(名古屋市立大学大学院細胞分子生物学分野教授)    
    Gene Review 最終更新日: 2007.3.8. 日本語訳最終更新日: 2009.5.17. (最新)

原文 Warner Syndrome

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