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血友病A
(Hemophilia A)

[Synonyms:第VIII因子欠乏症（Factor VIII Deficiency）]

Gene Reviews著者:  Barbara A Konkle, MD and Shelley Nakaya Fletcher, BS.
日本語訳者:櫻井晃洋（斗南病院ゲノム医療センター）

GeneReviews最終更新日:2025.8.7　　日本語訳最終更新日: 2026.7.25

原文:　Hemophilia A

要約


疾患の特徴

血友病Aは、第VIII因子活性の欠乏を特徴とし、外傷、抜歯、手術後の出血が遷延したり、創傷治癒前に出血が遅れたり、再発したりする。診断時の年齢と出血頻度は、第VIII因子活性のレベルと関連している。

重症血友病A：通常、生後2年以内に、処置中または血友病の家族歴がある場合に、口腔内または軟部組織からの出血をきっかけに診断される。予防的治療を受けない場合、関節内出血や深部筋肉内血腫などの自然出血が月に2～5回発生する可能性があり、軽微な外傷、手術、抜歯による出血が長引いたり、過度の痛みや腫れが生じたりすることもある。
中等症血友病A：自然出血の頻度は低いが、個人差がある。罹患者は比較的軽微な外傷後も出血が長引いたり遅れたりする傾向があり、通常は5～6歳までに診断される。出血の頻度は個人差があり、通常は月に1回から年に1回程度である。
軽症血友病A：一般的に自然出血はみられないが、術前・術後の適切な処置を行わないと、手術や抜歯時に異常出血が起こる。出血頻度は個人差が大きく、通常は年に1回から10年に1回程度である。軽症血友病Aは、しばしば成人期まで診断されない。
ヘテロ接合型女性：ヘテロ接合型女性の約30%は、第VIII因子活性が40%未満であり、出血リスクが高い（家系内の男性が軽症の場合でも）。重度の外傷や侵襲的な処置の後には、重症度に関わらず、出血が長引いたり過剰になったりする。さらに、第VIII因子活性が正常なヘテロ接合型女性の25%は、出血傾向の増加を報告している。

診断･検査

血友病Aは，フォンウィルブランド因子（VWF）活性が正常で，第VIII因子の活性が低い場合に診断される．男性発端者では，分子遺伝学的検査でヘミ接合体のF8遺伝子に病的バリアントが同定されると診断が確定する．症状が現れている女性では，分子遺伝学的検査でヘテロ接合性のF8遺伝子の病的バリアントが確認されると診断が確定する．

臨床的マネジメント

標的治療：
重症血友病A患者、および中等症または軽症血友病Aで出血頻度が高い患者には、第VIII因子濃縮製剤の点滴静注またはエミシズマブの皮下投与による予防的治療が推奨される。その他の非因子予防療法(マルスタシマブ、コンシズマブ、フィツシラン)は12歳以上の患者に承認されている。軽症血友病Aでこの治療に対する反応が確認されている患者には、デスモプレシン酢酸塩が推奨される。阻害因子を有する患者には、免疫寛容療法が推奨される。血友病Aに対するアデノ随伴ウイルス(AAV)を介した遺伝子治療(バルオクトコゲン・ロキサパルボベック)は、2023年にFDAにより重症血友病の成人患者に承認された。

支持療法：
血友病治療センター（HTC）への紹介、評価、教育、遺伝カウンセリング、および治療。中等症および重症血友病患者には、両親または患者本人による在宅注射を容易にするためのトレーニングを提供する。筋骨格系疾患の評価と治療のための理学療法。必要に応じて疼痛専門医の助けを借りた標準的な疼痛治療。血漿由来濃縮製剤の抗ウイルス治療前に感染した輸血関連感染症に対する標準的な治療。

サーベイランス：
重症または中等症血友病A患者の場合、HTCで6〜12か月ごとに阻害因子スクリーニングを含む評価を行う。軽症血友病A患者の場合は、HTCで1〜2年ごとに評価を行う。小児および併存疾患のある患者は、より頻繁な受診が必要になる場合がある。評価には、出血エピソードのレビュー、必要に応じた治療計画の調整、関節および筋肉の評価、阻害因子スクリーニング、必要に応じてウイルス検査、および患者の血友病Aに関連するその他の問題、ならびに家族およびコミュニティのサポートについての話し合いが含まれる。同種免疫阻害因子のスクリーニングは、重症血友病の小児では治療開始後10〜20日間に実施し、その後は推奨スケジュールに従って、または治療に対する反応が十分でない患者に対して実施する。

回避すべき薬剤・環境：
重症度に関わらず、血友病Aが除外されるか、または第VIII因子濃縮製剤で治療されるまで、リスクのある男性の割礼は行わないこと。外傷、特に頭部外傷のリスクが高い活動。アスピリンを含む、血小板機能に影響を与える薬剤やハーブ療法の使用は、使用する場合は慎重に行うこと。筋肉内注射は慎重に行うこと（圧迫を加えること。筋肉内注射は、第VIII因子治療後またはエミシズマブ療法中に予定してもよい）。

リスクのある血縁者の検査：
罹患者の血縁者である無症状の男性および女性のリスクを評価することは、治療、予防措置、および経過観察を速やかに開始することで恩恵を受ける可能性のある親族をできるだけ早期に特定するために適切である。リスクのある女性については、妊娠前または妊娠のできるだけ早い時期に遺伝学的状況を確認することが推奨される。

妊娠管理：
妊娠前に基礎的な第VIII因子凝固活性が正常であり、出血の症状がないことが分かっている場合を除き、影響を受けた女性を妊娠中および産後の遅発性出血について監視する。

遺伝カウンセリング

血友病AはX連鎖遺伝形式を示す。男性発端者の同胞のリスクは母親の遺伝学的状態によって決定する。女性発端者の同胞のリスクは母親と父親の遺伝学的状態によって決定する。発端者の母親がF8 病的バリアントを持っている場合、母親が妊娠ごとにそれを伝達する確率は50%である。発端者の父親がF8 病的バリアントを持っている場合、父親はそれをすべての娘に伝達するが、息子には伝わらない。病的バリアントを受け継いだ男性は罹患する。病的バリアントを受け継いだ女性はヘテロ接合体であり、出血のリスクがある。罹患した家族でF8 病的バリアントが特定されると、リスクのある家族に対する遺伝学的検査や出生前/着床前遺伝学的検査が可能になる。

診断

疑わしい所見

以下の臨床的特徴および／または検査所見のいずれかを有する男性または女性の発端者においては、血友病Aを疑うべきである。

臨床徴候

*重症度は問わない。あるいは重症度の高い患者に認める場合。

臨床検査所見

確定診断

男性発端者　男性発端者において、第VIII因子活性の低下と正常なフォン・ヴィルブランド因子レベルが確認されることで、血友病Aの診断が確定する。

注：軽症血友病Aの患者では、標準的な「一段階」凝固活性測定法ではほぼ正常値または低正常値（40～80%）を示すのに対し、「二段階」または発色法では凝固​​活性が低い場合がある。したがって、試験管内凝固活性が正常低値であっても、軽症血友病Aの存在を必ずしも否定できない。

分子遺伝学的検査によりF8のヘミ接合性病的（または病的と推定される）バリアントを特定することで、臨床表現型の予測、第VIII因子阻害物質の発生リスクの評価、および家族の評価が可能になる（表1を参照）。

女性発端者　出血症状、第VIII因子活性の低下（男性発端者の場合と同様）、および正常なフォン・ヴィルブランド因子レベルを有する女性発端者において、血友病Aの診断が確立される場合がある。また、分子遺伝学的検査によりF8のヘテロ接合性病的（または病的と推定される）バリアントが同定される場合もある（表1参照）。
注：第VIII因子活性は、ヘテロ接合性の女性を確実に識別する指標とはならない。F8の病的バリアントに関してヘテロ接合性の女性のうち、第VIII因子活性が40%未満となるのは約30%に過ぎないからである[ Plug et al 2006 ]。（ヘテロ接合性女性に関する新たに推奨された用語については、「命名法」を参照。）
注： (1) 米国臨床遺伝・ゲノミクス学会（ACMG）および分子病理学会（AMP）のバリアント解釈ガイドラインによれば、臨床現場において「病的バリアント」と「病的と推定されるバリアント」は同義であり、いずれも診断的意義があるとみなされ、臨床的判断に用いることができる。本GeneReviewにおける「病的バリアント」への言及は、病的と推定されるバリアントを含むものと理解される。(4) 意義不明のヘテロ接合型F8バリアントが同定されたとしても、それだけでは診断を確定または除外することはできない。

分子遺伝学的検査

分子遺伝学的検査のアプローチには、遺伝子特異的検査（単一遺伝子検査、多遺伝子パネル）と包括的ゲノム検査（エクソームシーケンシング、ゲノムシーケンシング）の組み合わせが含まれる。遺伝子特異的検査では、臨床医が関与している可能性のある遺伝子を特定する必要がある（オプション1を参照）が、包括的ゲノム検査ではその必要はない（オプション2を参照）。

イントロン22またはイントロン1に関わる逆位の標的分析は、まず(1)重症血友病Aの患者、(2)重症血友病Aの家族歴のある女性、または(3)家族特異的な病的バリアントが不明な重症血友病Aの家族歴のある女性に対して実施することができる（表1参照）。

オプション1

単一遺伝子検査　イントロン22またはイントロン1の逆位が検出されない場合は、次にF8のシーケンス解析を行う必要がある。注：使用するシーケンス方法によっては、単一エクソン、マルチエクソン、または全遺伝子の欠失/重複が検出されない場合がある。使用するシーケンス方法で変異が検出されない場合は、次のステップとして、エクソンおよび全遺伝子の欠失または重複を検出するために、遺伝子標的欠失/重複解析（例：多重連結依存性プローブ増幅法）を行う。

多遺伝子パネル　F8およびその他の関心のある遺伝子 (鑑別診断を参照)を含む多遺伝子パネルも、根本的な表現型を説明できない遺伝子における病的バリアントや意義不明の変異の同定を最小限に抑えつつ、この疾患の遺伝的原因を特定する目的で検討される。注: （1）パネルに含まれる遺伝子および各遺伝子に対する検査の診断感度は検査機関によって異なり、時間の経過とともに変化する可能性がある。(2) 一部の多遺伝子パネルには、本GeneReviewで論じられている疾患と関連のない遺伝子が含まれている場合がある。(3) 一部の検査機関では、パネルオプションとして、検査機関が独自に設計したカスタムパネルや、臨床医が指定した遺伝子を含む表現型に焦点を当てたカスタムエクソーム解析が含まれる場合がある。(4) パネルで使用される手法には、塩基配列解析、欠失・重複解析、および／またはその他の非シーケンシングベースの検査が含まれる場合がある。(5)血友病 Aの一般的な原因であるF8の構造変異を検出するパネルの性能を確認する必要がある。現在、ほとんどの検査パネルは、イントロン22、イントロン1、またはその他の大規模もしくは複雑な構造変異を含む逆位を検出できない。

マルチジーンパネルの概要については、こちらをクリック。遺伝学的検査を依頼する臨床医向けのより詳細な情報は、こちらを参照のこと。

オプション2

表現型が、出血が長引く他の多くの遺伝性疾患と区別できない場合、臨床医がどの遺伝子が関与している可能性が高いかを判断する必要のない包括的なゲノム検査が選択肢となる。エクソームシーケンスが最も一般的に用いられるが、ゲノムシーケンスも可能である。検査方法がF8構造変異を検出できるかどうかを検証する必要がある。
包括的なゲノム検査の概要については、こちらをクリック。ゲノム検査を依頼する臨床医向けのより詳細な情報は、こちらを参照のこと。

表1．血友病Aの分子遺伝学的検査

遺伝子1 検査方法 検査法ごとの病的バリアント検出率 2 
重症血友病A 中等症～軽症血友病A

F8

イントロン22およびイントロン1の逆位 を対象とした解析3

約48％4

0%4

シーケンス解析 5

約43%～51%6

76%～99%6

多重連結依存性プローブ増幅法（MLPA） 7

1.5%8

0.2%8

臨床的特徴

臨床像

未治療患者における血友病Aの特徴は，外傷・抜歯・手術直後の出血や止血の延長，毛細血管性出血の延長，初回止血後の出血の再開である［ Berntorp et al 2021、 Mancuso et al 2021］。重症度によっては、断続的な出血が抜歯後数日から数週間続くことがある。手術後の出血の長期化または遅延、あるいは創傷血腫の形成はよくみられる。包茎手術後に、重症度に関わらず血友病Aの男性は出血が長引く場合もあれば、治療なしで正常に治癒する場合もある。重症血友病Aでは、自然関節出血が最も頻繁にみられる症状である。
未治療の患者における診断時の年齢と出血エピソードの頻度は、第VIII因子活性と関連している（表2参照）。罹患した患者では、出血エピソードは成人期よりも小児期および青年期に多く発生する可能性がある。この頻度の高さは、身体活動レベルと急速な成長期における脆弱性の両方に起因する可能性がある。

重症血友病A　患者は通常，新生児期（出生時または新生児関連の処置による）または生後1年以内に診断される［Kulkarni et al 2009］．未治療の乳幼児では、軽微な口腔内損傷により出血したり、頭部を軽くぶつけただけで大きな「こぶ」ができたりすることが多い。こうした症状は重症血友病Aで最も多く現れる．頭部損傷により頭蓋内出血が起きることもある。未治療の小児にはほぼ常時、皮下血腫が生じる。非事故性外傷の可能性を調べるため、検査が勧められることもある。
予防治療プログラムを行っていない場合には、小児が成長して活動性が高まるにつれ、関節からの自然出血回数が増える。関節からの自然出血や深部筋の筋肉内血腫では、腫脹が現れる前に疼痛やひきずり足歩行が起きる。予防治療を受けていない重症血友病Aの小児や成人には1ヶ月に平均2～5回、自然出血エピソードが生じる。自然出血が最も起きやすい部位は関節であるが、このほかにも腎臓、消化管、脳で出血が起きる。予防治療を行わなければ、重症血友病A患者の出血時間は延長し、軽度損傷・手術や抜歯でも過度の疼痛や腫脹が起きる。

中等症血友病A患者で自然出血が起きることは少ないが、個人差が大きく、比較的軽度の外傷でも出血エピソードが起きることがある。（待期的侵襲的処置に際して）前処置を行わないと、比較的軽度の外傷後に出血が延長したり、止血が遅延したりするため、通常5～6歳以前に診断がなされる。第VIII因子濃縮製剤の投与を要する出血エピソードの頻度は、1ヶ月～1年に1回とばらつきがある。その他の出血徴候・症状は、重症血友病A患者と類似している。

軽症血友病A患者では通常自然出血は起こさない。しかし、治療を行わなければ、手術・抜歯・重度外傷後に異常出血が起こる。出血頻度は1年～10年に1回とばらつきがある。軽症血友病A患者では、後年になって手術や抜歯を行ったり、重度外傷が生じるまで診断されないことが多い。

ヘテロ接合体女性　第VIII因子の凝固活性が40％未満のヘテロ接合体女性には出血リスクがあり、その程度は同様の重症度の血友病男性と同等である場合が多い。さらに、VIII因子活性が正常な女性の25%は出血表現型を示す。これは、ストレスによってVIII因子活性が増加しないことが原因である可能性がある[ Plug et al 2006、Paroskie et al 2015、Candy et al 2018、van Galen et al 2021 ]。

表2　未治療の血友病Aの重症度ごとの症状

重症度 第VIII因子活性1 症状 通常の診断時年齢
重症 1％未満 頻繁な自然出血
軽度の怪我、手術、または抜歯後の異常出血 		≤ 1歳2
中等症 1～5％ 自然出血はまれである
軽度の怪我、手術、または抜歯後の異常出血 		≤ 6歳
軽症 5～40％超 まれな自然出血
怪我、手術、または抜歯後の異常出血 		止血困難な場面で後年罹患が明らかになることが多い
  1. 臨床的な重症度が常に体外検査の結果に相関するとは限らない．
  2. Kulkarni et al [2009]

未治療出血の合併症　出血に関連する死亡の主な原因は頭蓋内出血である [ Zwagemaker et al 2021 ]。出血による障害の主な原因は慢性関節疾患である [ Berntorp et al 2021 ]。現在利用可能な凝固因子濃縮製剤または非因子療法による治療は、血友病Aの小児および成人の平均余命を正常化し、慢性関節疾患を軽減している[ Mancuso et al 2021 ]。これらの治療が利用可能になる前は、最も重症の患者の平均余命は小児期であり、このような不良な転帰は一部のコミュニティではまだ存在している。HIVによる死亡を除けば、適切な治療を受けている英国の重症患者の平均余命は、2007年には63歳と報告されている [ Darby et al 2007 ]。オランダで行われた最近の分析によると、血友病の男性の平均寿命は77歳で、オランダの男性人口の平均寿命より6歳短いことがわかった[ Hassan et al 2021 ]。

その他　1960年代半ば以降、出血エピソードへの治療の主流は第VIII因子濃縮製剤となったが、当初はドナー血漿由来のみであった。1980年代半ばまでにウイルス不活化方法と血漿のドナースクリーニングが導入され、1990年代初頭には遺伝子組換え第VIII因子濃縮製剤が導入されたことから、HIV感染リスクはなくなった。1979年から1985年までの間に血漿由来第VIII因子濃縮製剤を投与された患者の多くがHIVに感染した。こうした患者の約半数は、有効なHIV療法の誕生を待たずに、AIDSにより死亡した。

初期に用いられた血漿由来濃縮製剤によるB型肝炎感染は、1970年代にドナースクリーニングとその後のワクチン接種により消滅した。1980年代後半までに血漿由来濃縮製剤を投与された患者の大多数が、C型肝炎ウイルスの慢性保因者となった。1990年までに濃縮製剤のウイルス不活化処理が行われるようになったことと、ドナースクリーニング検査が開発されることによって、この合併症はなくなった。

重症血友病A患者の約30％では、通常20回目の第VIII因子の投与までに［Hay et al 2011］第VIII因子に対する同種免疫性インヒビターが産生されるが、稀に50回以上も投与可能なことがある［Kempton 2010、 Eckhardt et al 2013］（「臨床的マネジメント」、「症状の治療」を参照）。血友病A患者のなかでは白人と比べると黒人やヒスパニック系でこうしたインヒビターが産生されやすい。特定の遺伝子変異により、軽症または中等症の患者は、特に手術などの長期投与後に阻害物質形成のリスクが高まる[ d'Oiron et al 2008、Johnsen et al 2022 ]。

遺伝型と臨床型の関連

疾患の重症度

同種免疫阻害因子

軽度または中等度の血友病A患者では、特定のミスセンス変異を有する患者で阻害因子が発生するリスクが高まる。注目すべき変異はc.1834C>T（p.Arg612Cys）およびc.6506G>A（p.Arg2169His）である[ Eckhardt et al 2013 ]。

浸透率

F8に病的バリアントをもつ男性は全員発症し、その重症度は家系内の他の罹患男性とほぼ同程度となる。しかし、他の遺伝的・環境的要因の影響により、臨床上の重症度が若干異なることがある。
F8に病的バリアントが1つ、正常なアレルが1つある女性の約30%では、第VIII因子の凝固活性が40%未満となっており、出血障害がある。第VIII因子の凝固活性が低めの基準範囲内となっているヘテロ接合体女性では、軽度の出血が起きやすい［Plug et al 2006］。総じて、保因者では未発症女性と比べて出血が生じやすい［Paroskie et al 2015］。

命名法

ヘテロ接合型女性に新たに推奨された用語では、臨床および検査に基づく5つのカテゴリーが指定されている[ van Galen et al 2021 ]。第VIII因子活性が低下している（≤40%）女性の場合、用語はヘミ接合型男性に使用されるものと同じである。

正常な第VIII因子活性を持つヘテロ接合型女性の場合：

注：正常な第VIII因子活性を持つ女性の25％は出血傾向を示す。
血友病Aは「古典的血友病」とも呼ばれる。

有病率

血友病Aの出生有病率は、男児出生10万人あたり24.6人、重症血友病Aでは10万人あたり9.5人と算出されている[ Iorio et al 2019 ]。
F8の新生変異率が高く、X染色体上に存在するため、出生時の有病率はすべての国とすべての人種でほぼ同じであると考えられている。
F8創始者バリアントはいくつかの集団で報告されている（表6参照）。

遺伝学的に関連がある疾患

 

遺伝学的に関連がある疾患

静脈血栓塞栓症を患う2つのイタリア人家族において、 F8 の 部分的重複により第VIII因子レベルが著しく上昇（400%超）し、X連鎖血栓症（OMIM 301071）が認められたと報告されている[ Simioni et al 2021 ]。

鑑別診断

出血エピソードの詳細な病歴は、生涯にわたる遺伝性の出血性疾患か、後天性の（多くの場合一過性の）出血性疾患かを判断するのに役立つ。出血性疾患のない人でも、外傷、扁桃摘出、または抜歯後数時間にわたって出血が増加することがある。対照的に、抜歯や口腔外傷後数日間続く長引くまたは断続的な出血、外傷後数日経ってからの再出血、痛みや腫れの増加、または手術後数日経ってから創傷血腫が発生する場合は、ほぼ確実に凝固障害を示している。重症または中等症血友病Aの高齢者では、関節の変形や筋肉の拘縮が見られることがある。外傷が特定できない大きなあざや皮下血腫が存在することもある。軽度の出血性疾患を持つ人は、急性出血エピソード時を除いて、外見上の兆候はない。

注：点状出血は重度の血小板減少症を示すものであり、血友病Aの特徴ではない。

表3　 低VIII因子活性を伴う遺伝性出血性疾患

遺伝子 障害 遺伝形式 臨床的特徴 検査結果／コメント
VWF 1型フォン・ヴィルブランド病（VWD） AD 粘膜からの出血には、鼻出血、抜歯時の出血、月経時および産後の過多月経、自然発生のあざなどが含まれる。また、外傷や処置に関連した出血もみられる場合がある。 VWFの部分的量的欠乏（VWF抗原低値、第VIII因子活性低値、およびVWF活性低値）。VWF値は、軽症血友病AとVWDを鑑別する指標となる（血友病A患者はVWF抗原値が正常である）。
タイプ2Aおよび2B VWD AD 2A型では、1型VWDと同様の出血が見られるか、あるいはより重篤な出血が見られる。2B型では、1型VWDと同様の出血が見られるか、あるいはより重篤な出血が見られる。また、血小板減少症を伴う場合もある。 高分子量マルチマーの減少を伴うフォン・ヴィルブランド因子（VWF）の質的欠損（2A型ではより顕著な減少）。VWFの血小板結合活性またはコラーゲン結合活性の測定値は低下し、VWF抗原および第VIII因子活性は正常低値から軽度低下を示す場合がある。
タイプ2M VWD AD 2A型VWDに見られるような出血 2A型と同様の機能低下を伴うVWFの質的欠損だが、正常なマルチマーパターンを伴う。
タイプ2N VWD AR 臨床的には軽度/中等度の血友病Aと区別がつかない VWFの血小板結合は完全に正常。2N型VWDは、生化学的には軽症血友病Aと区別できない。軽症血友病Aは、分子遺伝学的検査、またはELISAやカラムクロマトグラフィーを用いたVWFへの第VIII因子の結合測定によって、2N型VWDと区別できる。
タイプ3 VWD AR 粘膜出血が頻繁にみられる。関節や筋肉の出血は血友病Aに見られるものと似ているが、通常は粘膜出血の症状がより顕著である。 VWFの完全またはほぼ完全な量的欠乏。VWFレベルはしばしば1%未満であり、第VIII因子活性は多くは2～8%である。
LMAN1
MCFD2		 第 V 因子と第 VIII 因子の複合欠損症 (OMIM 613625 & 227300 ) AR 外傷や手術に伴う粘膜皮膚および出血を伴う非常にまれな疾患 第VIII因子および第V因子の凝固活性レベルが低い（通常10～20％）；PTおよびaPTTの延長（軽度の血友病AではPTの延長はみられない）。

AD =常染色体顕性遺伝；aPTT = 活性化部分トロンボプラスチン時間；AR =常染色体潜性遺伝；ELISA = 酵素免疫測定法

表4　正常な第VIII因子凝固活性を有する遺伝性出血性疾患

遺伝子 障害 遺伝形式 臨床的特徴 検査結果／コメント
F9 血友病B XL 臨床的には血友病Aと区別がつかない 診断は、第IX因子活性が40%未満であることに基づく。
F11 第 XI 因子欠損症 (OMIM 612416 ) AR
AD		 複合ヘテロ接合体およびホモ接合体は、軽症から中等症血友病Aに似た出血症状を示すことがある。一部のヘテロ接合体では、粘膜皮膚出血の症状が見られる。 ヘテロ接合体では、第XI因子の凝固活性は正常の25～75%であり、ホモ接合体では1～15%未満である。1 　特異的な第XI因子凝固アッセイによって診断が確定する。
F12
KLKB1
KNG1		 第 XII 因子 (OMIM 234000 )、プレカリクレイン (OMIM 612423 )、および高分子量キニノーゲン (OMIM 228960 ) 欠損症 AR 臨床的な出血とは関連がない aPTT延長を引き起こす可能性がある
F2
F5
F7
F10		 プロトロンビン（第 II 因子）（OMIM 613679）、第 V 因子（OMIM 227400）、第 X 因子（OMIM 227600）、第 VII 因子（OMIM 227500）欠損症 AR まれな出血性疾患。あざができやすく血腫ができやすい、鼻血が出る、月経量が多い、外傷や手術後に出血しやすいなどの症状が現れることがある。関節内出血は比較的まれ。自然発生的な頭蓋内出血が起こることもある。 プロトロンビン時間（PT）が延長し、活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）が正常な場合は、第VII因子欠乏症を疑うべきである。第II因子、第V因子、または第X因子の欠乏症患者は通常、PTとaPTTが延長する。特異的な凝固因子アッセイによって診断が確定される2
FGA
FGB
FGG		 無フィブリノゲン血症 (OMIM 202400 )、低フィブリノゲン血症 (OMIM 202400 )、異常フィブリノゲン血症 (OMIM 616004 ) AR
AD 3		 無フィブリノゲン血症は、血友病Aと同様の症状を呈するが、血小板凝集を支えるフィブリノゲンが不足しているため、軽微な切り傷からの出血が長引くのが特徴である。低フィブリノゲン血症および異常フィブリノゲン血症は、軽度から中等度の出血症状を伴うことがある。まれに、異常フィブリノゲン血症の患者は血栓症のリスクがある。 異常フィブリノゲン血症では、機能的フィブリノゲン値と抗原性フィブリノゲン値に不一致があり、後者は通常正常範囲内である。すべてのフィブリノゲン異常症において、トロンビン時間とレプチラーゼ時間はほぼ常に延長し、機能的フィブリノゲン値は低下する。
F13A1
F13B		 第 XIII 因子欠損症 (OMIM 613225、613235 ) AR 臍帯断端出血は80%以上の人にみられる。頭蓋内出血は、自然発生または軽微な外傷後に30%の人にみられる。皮下血腫、筋肉内血腫、創傷治癒不全、および習慣性流産もみられる。関節出血はまれである。 凝固スクリーニング検査はすべて正常である。血栓溶解性スクリーニング検査または第XIII因子活性の特異的アッセイにより診断を確定できる。定量アッセイで13%未満のレベルを示す患者では出血症状が報告されている。4
GP1BA
GP1BB
GP9
ITGA2B		 血小板機能障害：ベルナール・スーリエ症候群（OMIM 231200）およびグランツマン血小板無力症（OMIM 273800） AR ベルナール・スーリエ症候群、グランツマン血小板無力症、貯蔵プールおよび非特異的分泌障害では、皮膚および粘膜出血、反復性鼻出血、消化管出血、過多月経、外傷および手術中または直後の過剰出血がみられる。関節、筋肉、および頭蓋内出血はまれ。 診断は、血小板凝集アッセイ、フローサイトメトリー、および血小板電子顕微鏡検査を用いて行われる。

  AD =常染色体顕性遺伝；aPTT = 活性化部分トロンボプラスチン時間；AR =常染色体潜性遺伝；

  1. Duga＆Salomon [2013]
  2. 複合（複数）欠乏症は通常、後天性の疾患であるが、一部の家族ではビタミンK依存性因子の遺伝性欠乏症があり、多くの場合、γ-カルボキシラーゼの欠乏が原因となっている。
  3. 無フィブリノゲン血症は常染色体潜性遺伝形式で遺伝します。低フィブリノゲン血症は常染色体顕性遺伝形式または常染色体潜性遺伝形式のいずれでも遺伝する可能性がある。異常フィブリノゲン血症は常染色体優性遺伝形式で遺伝する。
  4. Menegatti et al [2017]

臨床的マネジメント

血友病Aの臨床診療ガイドラインが発表されている[ Srivastava et al 2020 ]。

初回診察後の評価

血友病Aと診断された個人の疾患の程度とニーズを把握するために、表5にまとめられた評価（診断に至った評価の一部として実施されていない場合）が推奨される。

表5　初回診断後に推奨される評価

系統／懸念事項 評価 コメント
血液学 出血の個人歴と家族歴は、疾患の重症度を予測するのに役立つ。
血小板数を含む全血球計算（CBC）は、特に鼻出血、消化管出血、口内出血の既往歴がある場合、または（女性の場合）月経量過多や産後出血がある場合に必要となる。
血友病治療センターへの紹介
F8分子遺伝学的検査は、疾患の重症度、阻害因子発生の可能性、および家族の検査を判断するのに役立つ。
筋骨格系 関節および筋肉の評価、特に患者が関節内出血や深部筋肉内血腫の既往歴を報告している場合は重要。
感染症 1990年以前に血液製剤または血漿由来凝固因子濃縮製剤が投与された場合は、A型、B型、C型肝炎およびHIVのスクリーニング検査を実施する。
遺伝カウンセリング 遺伝学専門家による 1

血友病Aの遺伝情報を入手し、罹患者とその家族にその性質、発症機序、および影響について情報を提供することで、医療および個人的な意思決定を円滑に進める。

臨床遺伝学者、認定遺伝カウンセラー、認定遺伝看護師、遺伝学上級実践者（ナースプラクティショナーまたは医師助手）

症状の治療

世界血友病連盟（The World Federation of Hemophilia）が血友病患者の管理に関する治療ガイドラインを発表している。治療は血友病治療センターと協力して行うべきである。血友病専門看護師は、疾患に関する教育、在宅輸液、注射のトレーニング、および家族のサポートにおいて重要な役割を果たす。

標的療法

GeneReviewsにおいて、標的治療とは、疾患の発症に関わる特定の根本的なメカニズムに作用する療法（その遺伝性疾患の1つ以上の症状に対して著しい有効性があるかどうかにかかわらず）、疾患の根本的な遺伝的原因が判明していなければ検討されなかったであろう療法、あるいは治癒につながる可能性のある療法を指す。—編者注

血漿由来または組換え型第VIII因子の静脈内投与、あるいはエミシズマブの皮下注射による予防的治療は、重症血友病A患者および中等症血友病Aで出血頻度が高い患者に対する標準治療として、米国血友病連盟および世界血友病連盟によって認められている。予防は、最近FDAの承認を受けた「再調整剤」であるマルスタシマブ、コンシズマブ、およびフィツシランによっても達成できる[ Matino et al 2023、Matsushita et al 2023、Young et al 2025 ]。予防の最大のメリットは、2.5歳から3歳になる前に治療を開始した患者に認められる。小児期後期または成人期に開始された定期的な予防は、出血エピソードを大幅に減少させる[ Valentino et al 2012、Manco-Johnson et al 2013、Mondorf et al 2013 ]。

小児に関する問題　血友病Aの乳幼児のケアにおける特別な考慮事項には、以下が含まれる[ Chalmers et al 2011、Srivastava et al 2013 ]。

DDAVP® （デスモプレシン酢酸塩）　DDAVPへの反応が確認されている軽症血友病A患者（症状のある女性を含む）の場合、 DDAVPで出血を即座に治療できる。単回静脈内投与で第VIII因子活性はしばしば2倍または3倍になる。あるいは、DDAVPの複数回使用可能な鼻腔内製剤の方がより簡便かもしれない。高濃度製剤（1.5 mg/mL）を使用する必要がある。
注：血友病Aの遺伝型がDDAVPへの反応に影響を与えるため[ Castaman et al 2009、Nance et al 2013 ]、臨床使用前に反応の検査を実施する必要がある。

免疫寛容療法　第VIII因子に対する同種免疫阻害物質は、出血エピソードの管理能力を著しく損なう[ Meeks & Batsuli 2016 ]。高力価阻害物質は、免疫寛容療法によって除去できることが多い[ Hay et al 2012 ]。大きな遺伝子欠失を有する人は、他のタイプのF8バリアントを有する人よりも免疫寛容療法に反応しにくい[ Coppola et al 2009 ]。

遺伝子治療　血友病Aに対するアデノ随伴ウイルス（AAV）媒介遺伝子治療薬であるValoctocogene roxaparvovecは、2022年8月に欧州医薬品庁から条件付き販売承認を受け、2023年にはAAV-5または因子VIIIに対する抗体を持たない重症の成人患者の治療薬としてFDAの承認を受けた。主な副作用はほとんどの患者でトランスアミナーゼ上昇であり、その場合はコルチコステロイドが投与される。到達する第VIII因子レベルは一般的に軽症血友病の範囲内であるが、患者によってばらつきがあり、時間の経過とともにレベルが低下することが示されている。出血エピソードと因子製剤の使用は、以前の遺伝子治療と比較して大幅に減少している[ Ozelo et al 2022、Samelson-Jones & George 2023 ]。

支持療法

血友病治療センターへの紹介は、治療を円滑に進めるため（第VIII因子濃縮製剤の静脈内投与は、出血開始後1時間以内に投与した場合に最も効果的である）、治療法の選択を支援するため、そして両親や患者本人による自宅での投与に関するトレーニングを提供するために推奨される。

理学療法　理学療法士は、血友病A患者のケアにおいて、筋骨格系疾患の評価と治療、および健康な関節を維持するための運動に関する助言において重要な役割を果たす。筋骨格系超音波検査は、出血の評価に役立ち、治療方針の決定にも役立つ。

疼痛　筋骨格系の出血を繰り返した患者のほとんどは、急性および慢性の疼痛を経験する。複数の治療法を用いて疼痛に対処することは、血友病Aの包括的なケアにおいて重要な要素である。患者は、疼痛の専門医による治療を受けることで、しばしば効果が得られる。

輸血関連感染症の治療　感染症専門医による標準治療。注：血漿由来濃縮製剤の抗ウイルス治療により、1985年以降のHIV感染のリスク、1990年以降のB型肝炎ウイルスおよびC型肝炎ウイルス感染のリスクは排除されている。活動性C型肝炎ウイルス感染症を有する血友病A患者は全員、現在有効なウイルス根絶治療を受けるべきである。

経過観察

血友病治療センター（リソースを参照）で経過観察を受けている血友病患者は、そうでない患者よりも死亡率が低い[ Soucie et al 2000、Pai et al 2016 ]。
重症または中等症血友病Aの幼児は、出血エピソードの履歴を確認し、治療計画を調整するために、6～12か月ごとに、さらには必要に応じて、（保護者同伴で）血友病治療センターで評価を受けるべきである。出血エピソードの可能性のある初期の兆候や症状についても確認する。評価には、関節と筋肉の評価、阻害因子スクリーニング、必要に応じてウイルス検査、血友病Aに関連するその他の問題に関する話し合い、および家族や地域社会のサポートも含まれるべきである。
重症血友病の小児では、治療開始後最初の10～20治療日の間は少なくとも1回、その後は出血または予防のために第VIII因子製剤による治療を開始してから3～6か月ごとに、同種免疫阻害物質のスクリーニングが推奨される。50～100日間の曝露後は、年1回のスクリーニングと選択的手術前のスクリーニングで十分である。血友病Aの患者では、疾患の重症度に関わらず、治療に対する臨床反応が最適でないと疑われる場合はいつでも、阻害物質の検査を実施する必要がある。幼児の予防的治療にエミシズマブを使用すると、通常、第VIII因子への曝露が変化し、阻害物質のモニタリング方法も変わる可能性がある。
重症または中等症血友病Aの年長の子供や成人は、出血エピソードや治療計画の見直し、関節や筋肉の評価、阻害因子のスクリーニング、必要に応じてウイルス検査の実施、教育の提供、および個人の血友病Aに関連するその他の問題について話し合うために、少なくとも年に一度、血友病治療センターで評価を受けることが有用である。
軽症血友病Aの患者は、1～2年ごとに血友病治療センターで診察を受けることで恩恵を受けることができる。併存疾患やその他の合併症、あるいは治療上の課題を抱えている患者は、より頻繁な受診が必要となる場合がある。

回避すべき薬剤・環境

以下の要因／状況は避けるべきである。

リスクのある血縁者の評価

罹患者の血縁者で、リスクのある無症状の男性および女性を評価することは、治療、予防措置、および経過観察を速やかに開始することで恩恵を受ける可能性のある血縁者をできるだけ早期に特定するために適切である。詳細な家族歴を聴取することで、リスクがあるにもかかわらず検査を受けていない血縁者（特に軽症血友病Aの家族）を特定できる可能性がある。

リスクの高い男性

注：凝固因子VIII活性測定用の臍帯血は、凝固を防ぎ、検体と抗凝固剤を最適に混合するために、理想的には10分の1量のクエン酸ナトリウムを含むシリンジに採取する。入手できない場合は、標準的な青色キャップの採血管を使用できる。

リスクのある女性

ヘテロ接合体の女性の約30%は、第VIII因子活性が40%未満であり、同様の重症度の血友病Aの男性に見られるのと同程度の出血リスクがある。第VIII因子活性が境界域異常またはそれ以上の女性の一部で異常出血が報告されている[ Plug et al 2006、Paroskie et al 2015 ]。第VIII因子活性が正常な女性の25%は出血表現型を示す。ごくまれに、女性の第VIII因子活性が特に低い場合があり、これは偏ったX染色体不活化に関連するF8病的バリアントのヘテロ接合体、またはまれに両アレル性のF8病的バリアントに起因する可能性がある[ Pavlova et al 2009 ]。

遺伝カウンセリングを目的とした、リスクのある親族の検査に関する問題については、「遺伝カウンセリング」の項を参照のこと。

妊娠管理

産科での問題　リスクのある女性は妊娠前、もしくは妊娠期のできるだけ早い段階に遺伝学的状態を確認することが推奨される。

ヘテロ接合型の女性が血友病A（第VIII因子活性が40%未満）であるか、または第VIII因子活性が正常で易出血性を示す場合、妊娠中の第VIII因子活性の自然な上昇によってある程度保護され、第3三半期末までにその活性が2倍になることもある。第VIII因子活性は、分娩計画のために妊娠初期と少なくとも第3三半期に1回測定する必要がある。レベルが非妊娠時の正常範囲内であれば（最適なレベルは明確には確立されていないが、分娩には100%超、神経幹麻酔時には50%超を推奨する者もある）、胎児が血友病の影響を受けていないことが確認されれば、通常の分娩を進めることができる。分娩後すぐに第VIII因子活性が低下するために、分娩後出血が起こる可能性がある[ Leebeek et al 2020 ]。臍帯クランプ直後にトラネキサム酸（1g）を静脈内投与し、その後7～14日間、または必要に応じて経口投与することで、産後二次出血を予防することができる。

新生児　帝王切開と経腟分娩の適応については依然として議論が続いている[ Leebeek et al 2020 ]。血友病Aおよび血友病Bの生後から2歳までの男児580人を対象とした後向きデータ分析では、17人が分娩時に頭蓋内出血を起こし、そのうち1人を除いて全員が経腟分娩であった[ Kulkarni et al 2009 ]。この結果は、血友病の乳児に対する帝王切開の推奨を支持するものであるが、17人のうち12人はヘテロ接合体であることが知られていない女性から生まれたため、計画分娩がリスクを軽減する可能性があることを示唆している。より最近の大規模な研究では、計画経腟分娩後の頭蓋内出血のリスクは一般集団で報告されているのと同様であることが示された[ Andersson et al 2019 ]。帝王切開と経腟分娩の相対的なリスクを考慮し、家族と産科医と話し合うことで、連携のとれた計画を策定する必要がある。分娩方法に関わらず、吸引分娩や鉗子分娩などの器具を用いた分娩は避けるべきである。

研究中の治療

血友病Aの遺伝子治療の臨床試験が進行中である。製品のひとつであるvaloctocogene roxaparvovecは、2022年に欧州医薬品庁から条件付き販売承認を受け、2023年にFDAから承認を受けた。現在第III相試験中または最近完了した遺伝子治療は、肝臓を標的とするアデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターを使用している。これまでの研究では、多くの（すべてではないが）被験者で治療レベルが達成されており、トランスアミナーゼの上昇に対しては、しばしば短期間のステロイドが必要になる。長期的な持続性および安全性については、さらなる研究が必要である[ Samelson-Jones & George 2023、Kaczmarek et al 2024 ]。遺伝子治療への追加的なアプローチは、レンチウイルスベクターを含む前臨床モデルおよび初期段階の試験で研究されている[ Butterfield et al 2020 ]。
凝固を「再調整」する薬剤が研究されており、組織経路阻害剤（コンシズマブおよびマルスタシマブ）については、阻害因子を有する血友病A患者および阻害因子を有しない血友病A患者を対象とした第III相または後期相試験が完了している[ Lewandowska et al 2022 ]。第VIII因子の活性を模倣する追加の二重特異性抗体も開発中および/または臨床試験中である。
米国ではClinicalTrials.gov 、欧州ではEU臨床試験登録簿を検索することで、幅広い疾患や症状に関する臨床試験の情報にアクセスできる。

その他

ビタミンKは血友病Aにおける出血を予防または抑制する効果はない。
クリオプレシピテートは、抗ウイルス剤で処理されておらず、濃縮製剤よりも第VIII因子の濃度が低いため、血友病Aの治療薬としてはもはや推奨されていない。ただし、凝固因子製剤が入手できない場合の緊急時には使用できる。

遺伝カウンセリング

「遺伝カウンセリングは個人や家族に対して遺伝性疾患の本質，遺伝，健康上の影響などの情報を提供し，彼らが医療上あるいは個人的な決断を下すのを援助するプロセスである．以下の項目では遺伝的なリスク評価や家族の遺伝学的状況を明らかにするための家族歴の評価，遺伝学的検査について論じる．この項は個々の当事者が直面しうる個人的あるいは文化的、倫理的な問題に言及しようと意図するものではないし，遺伝専門家へのコンサルトの代用となるものでもない．」 —編者注

遺伝形式

血友病Aの遺伝形式はX連鎖性である。

家族構成員のリスク

発端者の両親

男性発端者の親

女性発端者の親

発端者の同胞

男性発端者の同胞

同胞のリスクは、母親の遺伝的状態によって異なる。

女性発端者の同胞

同胞のリスクは、母親と父親の遺伝的状態によって異なる。

発端者の子

発端者の子孫

男性発端者の子孫罹患した男性は、F8病的バリアントをすべての娘に伝達するが、息子には伝達しない。

女性発端者の子孫F8病的バリアントを持つ女性が子に病的バリアントを伝達する確率は、それぞれ50%である。

他の家族構成員

ヘテロ接合体検出

女性ヘテロ接合体の同定のための分子遺伝学的検査は、罹患した家族構成員にF8 病的バリアントが同定されている場合に最も有用である。罹患した家族構成員が検査を受けられない場合は、イントロン22またはイントロン1の逆位を対象とした解析を行い、イントロン22またはイントロン1の逆位が検出されない場合は、単一遺伝子検査アプローチを実施できる（分子遺伝学的検査、オプション1を参照）。

早期診断と治療を目的としたリスクのある女性親族の評価に関する情報については、 「臨床的マネジメント、リスクのある血縁者の評価、リスクのある女性」を参照のこと。

第VIII因子活性、またはフォン・ヴィルブランド因子レベルに対するその比率は、遺伝的状態を判定するための信頼できる検査ではない。低い場合にのみ示唆的である可能性がある。ヘテロ接合体の女性の推定30%のみが第VIII因子活性が40%未満を示す[ Plug et al 2006 ]。

関連する遺伝カウンセリング上の諸事項

早期診断と治療を目的としたリスクのある血縁者の評価に関する情報については、「臨床的マネジメント、リスクのある血縁者の評価」を参照してください。
血友病患者とその家族に対する心理社会的支援に関する推奨事項については、世界血友病連盟の治療ガイドラインを参照のこと。

家族計画

出生前および着床前遺伝学的検査

罹患した家族の一員においてF8 病的バリアントが特定されれば、血友病Aに対する出生前および着床前遺伝学的検査が可能となる。

出生前および着床前遺伝学的検査の利用に関して、医療従事者間や家族内で見解の相違が生じる可能性がある。ほとんどの医療従事者は、出生前遺伝子検査および着床前遺伝子検査の利用は個人の判断に委ねられるべきだと考えているが、これらの問題について話し合うことは有益であろう。

関連情報

GeneReviewsスタッフは、この疾患を持つ患者および家族に役立つ以下の疾患特異的な支援団体/上部支援団体/登録を選択した。GeneReviewsは、他の組織によって提供される情報には責任をもたない。選択基準における情報については、ここをクリック。

分子遺伝学

分子遺伝学とOMIMの表の情報はGeneReviewsの他の場所の情報とは異なるかもしれない。表は、より最新の情報を含むことがある。

表A　血友病A：遺伝子とデータベース
遺伝子 染色体座 タンパク質 遺伝子座特異的データベース HGMD ClinVar

F8

Xq28

凝固因子VIII

Hemobase: 血友病A変異レジストリ
CDC血友病A変異プロジェクト - F8
因子VIII変異データベース
F8 @ LOVD

F8

F8

データは以下の標準参照元から収集されています。遺伝子は HGNC、 染色体 座は OMIM、タンパク質はUniProtから取得しています。リンク先のデータベース（Locus Specific、HGMD、ClinVar）の説明については、 こちらをクリックしてください。

表B　血友病AのOMIMエントリー（OMIMですべて表示）
300841 凝固因子VIII；F8
306700 血友病A; HEMA

分子病原性

第VIII因子は主に肝臓の類洞内皮細胞で合成され、分泌前にBドメインで切断された不活性な凝固補因子として循環する。循環中、第VIII因子はフォン・ヴィルブランド因子（VWF）に結合することで安定化される。微量のトロンビンによって活性化されると、VWFから遊離し、活性化血小板などが提供するリン脂質膜表面に結合し、そこで第IXa因子と相互作用して「内因性」第X因子活性化因子となる[ Stoilova-McPhie et al 2002 ]。内因性第X因子の活性化は、凝固の初期段階における重要なステップである。

疾患発症のメカニズム　機能喪失。異常な遺伝子産物は、検出可能なタンパク質の欠如による欠乏（重症血友病A患者の大多数を含む）から、機能不全タンパク質が正常レベルに存在する場合までさまざまである。病的バリアントは、第VIII因子の分泌障害または循環中の第VIII因子の不安定性により、第VIII因子活性および抗原レベルの低下をもたらす。重症血友病Aを引き起こす特定の早期終止コドン、遺伝子逆位、または大きな遺伝子変異は、阻害因子発生による合併症のリスクが特に高い[ Gouw et al 2012、Astermark et al 2013、Eckhardt et al 2013、Meeks & Batsuli 2016、Johnsen et al 2022 ]。

F8特有の検査室での技術的考慮事項　遺伝子逆位は、重症血友病 A 患者の F8 病的バリアントの約 45% を占める[ Johnsen et al 2022 ]。F8逆位は通常、イントロン22内に位置する配列と、 F8から 400～500 kb 5' の位置にある相同配列の 2 つの追加コピーのいずれかとの間の組換えによって発生する (X染色体の長腕のテロメアまでの距離の約半分) [ Bagnall et al 2006 ]。最も頻繁に発生する 2 つのタイプのうち、遠位テロメア配列 (int22h3 と指定) との交差は、近位配列 (int22h2 と指定) との交差よりも頻繁に発生する。まれに、3 番目のテロメアコピーが存在し、別のイントロン 22 逆位につながる可能性がある。逆位が大きな部分的遺伝子欠失または重複挿入イベントを伴う場合にも、別のパターンが見られることがある[ Andrikovics et al 2003 ]。別の反復性逆位は、イントロン1の1kb配列（int1h-1と命名）と、 F8​​の5'（テロメア側）約140kbの位置に逆向きに繰り返される配列（int1h-2と命名）の間で発生する[ Bagnall et al 2002 ]。イントロン1の逆位は、重症血友病Aの家族の最大3%で発生する。

表6　このGeneReviewで参照されているF8病的バリアント
参照配列 DNAヌクレオチドの変化 予測されるタンパク質変化 コメント [参考]
NM_000132 ​.4
NP_000123 ​.1

 c.1244C>T

p.Ala415Val

創始者変異はフランス人から報告されている[ Lassalle et al 2018 ]

c.1834C>T

p.Arg612Cys

軽症から中等症血友病患者における阻害因子発生リスクの増加と関連している[ Eckhardt et al 2013 ]

c.6046C>T

p.Arg2016Trp

創始者変異は北イタリア出身者に報告されている[ Garagiola et al 2015 ]。阻害因子発生リスクの増加と関連している[ Eckhardt et al 2013 ]。

c.6104T>C

p.Val2035Ala

ニューファンドランド・ラブラドール州の人々から創始者変異が報告されている[ Scully et al 2018 ]

c.6506G>A

p.Arg2169HIs

軽度から中等度の血友病患者における阻害因子発生リスクの増加と関連している[ Eckhardt et al 2013 ]

表に記載されているバリアントは著者らから提供されたものである。GeneReviewsスタッフは、これらのバリアントの分類について独自に検証を行っていない。GeneReviewsは、ヒトゲノム変異学会（varnomen.hgvs.org）の標準的な命名規則に従っている。命名法に関する説明については、「クイックリファレンス」を参照のこと。

更新履歴：

  1. Gene Review著者: Maribel J Johnson, RN, MA. Authur R Thompson, MD, PhD.
    日本語訳者: 祁内梓（信州大学医学部医学科），涌井敬子（信州大学医学部社会予防医学講座遺伝医学分野）
    Gene Review 最終更新日: 2005.8.17.　日本語訳最終更新日: 2006.1.30.
  2. Gene Review著者: Barbara A Konkle, MD, Neil C Josephson, MD, Shelley M Nakaya Fletcher, BS,Arthur R Thompson, MD, PhD
    日本語訳者: 窪田美穂（ボランティア翻訳者），櫻井晃洋（信州大学医学部附属病院遺伝子診療部）  
    Gene Review 最終更新日: 2011.9.22.　　日本語訳最終更新日: 2012.6.17.
  3. Gene Review著者: Barbara A Konkle, MD，Neil C Josephson, MD，Shelley Nakaya Fletcher, BS．
    日本語訳者: 窪田美穂（ボランティア翻訳者），櫻井晃洋（札幌医科大学医学部遺伝医学）
    Gene Review 最終更新日: 2014.6.5．日本語訳最終更新日：2014.12.27．

  4. Gene Reviews著者:  Barbara A Konkle, MD and Shelley Nakaya Fletcher, BS.
    日本語訳者:櫻井晃洋（斗南病院ゲノム医療センター）
    GeneReviews最終更新日:2025.8.7　　日本語訳最終更新日: 2026.7.25[in present]

原文:　Hemophilia A

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