トリーチャー・コリンズ症候群
(Treacher Collins Syndrome)

[Synonyms:下顎顔面異骨症, Treacher Collins-Franceschetti症候群]

Gene Reviews著者: Mafalda Barbosa, MD, PhD, FACMG，Ethylin Wang Jabs, MD，andSara Huston, MS.
日本語訳者:佐藤康守(たい矯正歯科)、櫻井晃洋（札幌医科大学医学部遺伝医学）

GeneReviews最終更新日: 2024.6.20　　日本語訳最終更新日: 2024.8.16

原文:　Treacher Collins Syndrome

要約

疾患の特徴

Treacher Collins症候群（TCS）は、対称性の頰骨弓・上顎骨・下顎骨の低形成に起因して生じる下眼瞼の異常、頰骨隆起低形成、眼瞼裂斜下、小下顎症／下顎後退を特徴とする。外耳奇形として、無耳症、小耳症、外耳形態異常、後方に傾いた耳介、外耳道の閉鎖／狭窄などがみられる。罹患者のおおむね40%－50%は伝音性難聴を示し、その最大の原因は、耳小骨の奇形、ならびに中耳腔の低形成である。内耳構造は正常であることが多い。乳児期に重大な呼吸障害や摂食障害がみられることもある。これらより低頻度のその他の異常としては、口蓋裂、片側性ないし両側性の後鼻孔狭窄ないし後鼻孔閉鎖がある。通常、知能は正常である。

診断･検査

女性発端者におけるOFD1の診断は、これを示唆する所見がみられることに加え、分子遺伝学的検査でOFD1のヘテロ接合性病的バリアントが同定されることで確定する。男性発端者におけるOFD1の診断は、これを示唆する所見がみられることに加え、分子遺伝学的検査でOFD1のヘミ接合性病的バリアントが同定されることで確定する。

臨床的マネジメント

症状に対する治療：
治療については、罹患者個々の有する必要性に応じた形で、できれば頭蓋顔面分野の多職種共同医療チームの手で行われることが望ましい。気道に問題をもつ新生児については、換気を楽にするため、分娩時の気道管理、特別な位置づけ、気管切開が必要になることがある。場合によっては十分なカロリー摂取を確保する目的で経管栄養が必要になることもある。口蓋裂手術（必要な場合のみ）は、おおむね1歳で行われる。難聴については、骨導増幅、言語治療、教育的介入といった対応が行われる。眼の問題については、眼科医による管理が行われる。心奇形、消化器奇形、腎奇形、四肢奇形については、標準治療を行う。頭蓋顔面再建術がしばしば必要となる。頰骨・眼窩の再建はおおむね5歳から7歳、両側の小耳症や外耳道狭窄の再建は6歳以降に行われる。下眼瞼のコロボーマについては、ボツリヌス毒素を使用した後に手術を行う。眼瞼裂斜下については、必要に応じ眼瞼再建術が行われる。
歯列不整に対しては、矯正歯科治療を行う。上下顎骨の再建術の実施時期は、重症度によって変わってくるが、そうした顎矯正術はふつう16歳以前に行われる。

定期的追跡評価 :
眼科的、耳科的評価を年に1度；睡眠時無呼吸の症候、成長、カロリー摂取に関する評価を来院ごと；歯の診査を6ヵ月ごとと矯正歯科的診査を必要に応じて；言語発達と教育の進行状況の評価を年に1度あるいは必要に応じて行う。

遺伝カウンセリング

TCSは、常染色体顕性あるいは常染色体潜性の遺伝形式をとる。常染色体顕性遺伝のTCSが大多数を占め、そのうち最も多くみられるのがTCOF1のヘテロ接合性病的バリアントで、POLR1B、POLR1Dのヘテロ接合性病的バリアントはこれより少ない。常染色体潜性遺伝（POLR1CあるいはPOLR1Dの両アレル性病的バリアント）に起因するTCSは少数である。家系内における臨床症候の現れ方には、大きなばらつきがみられることが多い。

常染色体顕性遺伝型TCS：常染色体顕性遺伝のTCS罹患者の約55%－61%は、de novoの病的バリアントに起因する例である。常染色体顕性遺伝型TCS罹患者の子がその病的バリアントを継承する可能性は50%である。

常染色体潜性遺伝型TCS：常染色体潜性遺伝型TCSを有する子の両親は、ともに、POLR1CもしくはPOLR1Dの病的バリアントのヘテロ接合体であると目される。両親とも、TCSを引き起こす病的バリアントのヘテロ接合体であることが判明している場合、常染色体潜性TCS罹患者の同胞は、受胎の段階で同じく罹患者である可能性が25%、無症状の保因者である可能性が50%、罹患者でも保因者でもない可能性が25%である。リスクを有する血族に対して保因者検査を行うためには、家系内に存在するTCS関連の病的バリアントを事前に同定しておくことが必要である。
罹患家系内に存在するTCS関連の病的バリアントが特定されている場合は、出生前検査や着床前遺伝学的検査が可能である。

診断

Treacher Collins症候群（TCS）については、今のところ合意が得られた臨床診断基準として公表されたものは存在しない。

本疾患を示唆する所見

のような頭蓋顔面所見、難聴、X線写真所見を有する患者については、Treacher Collins症候群（TCS）を疑う必要がある。

頭蓋顔面所見

下眼瞼のコロボーマ（切痕形成）と、疎で部分欠損ないし全欠損を呈する睫毛と鼻涙管
頰骨弓と眼窩側縁の低形成に起因する頰骨隆起の低形成と、それに伴う眼瞼裂斜下、両側性対称性の凸型側貌、目立つ鼻
下顎骨低形成とそれに伴う小下顎症／下顎後退症
無耳症、小耳症、耳の形態異常、後方に傾いた耳、外耳道の閉鎖／狭窄などの外耳異常
毛髪の生え際が耳前部から頰骨の横にまで延びる耳前部毛髪線の異常

伝音性難聴
伝音性難聴の原因は、主として耳小骨の癒着・低形成・欠損、ならびに中耳腔の低形成にある。内耳構造にはふつう異常はみられない。

X線写真所見

頰骨弓の低形成ないし無形成（連続性の欠如）これは後頭頤法（Waters法）で確認可能である［Marszalek-Krukら2021］。
下顎後退これはオルソパントモグラムで確認可能である［Marszalek-Krukら2021］（訳注：オルソパントモグラムで下顎の後退度合が確認可能とは思われず、これはセファログラムの誤りかもしれない）。

診断の確定

臨床診断

発端者におけるTCSの臨床診断は、眼瞼裂斜下、頰骨複合体と下顎骨の低形成、伝音性難聴をはじめとする特徴的な顔面と下顎の両側性対称性の構造異常がみられることをもって確定可能である。四肢の奇形、小頭症、知的障害等の臨床症候はTCS罹患者では稀であるため、これらがみられる場合は、他の疾患の可能性を検討する必要がある（「鑑別診断」の項を参照）。

分子診断

発端者におけるTCSの分子診断は、これを示唆する所見の存在に加え、分子遺伝学的検査にて次のいずれかが確認されることをもって確定する（表1参照）。

TCOF1、POLR1D、POLR1Bいずれかのヘテロ接合性病的バリアント（pathogenicとlikely pathogenicの両方を含む）
POLR1Cの両アレル性病的バリアント（pathogenicとlikely pathogenicの両方を含む）、あるいは、稀ではあるがPOLR1Dの両アレル性病的バリアント（pathogenicとlikely pathogenicの両方を含む）
TCOF1を含む5q32-q33.1領域のヘテロ接合性欠失

注：（1）アメリカ臨床遺伝ゲノム学会（ACMG）／分子病理学会（AMP）のバリアントの解釈に関するガイドラインによると、「pathogenic」のバリアントと「likely pathogenic」のバリアントとは臨床の場では同義であり、ともに診断に供しうるものであると同時に、臨床的な意思決定に使用しうるものとされている［Richardsら2015］。本セクションで「病的バリアント」と言うとき、それは、あらゆるlikely pathogenicのバリアントまでを包含するものと理解されたい。
（2）意義不明バリアントが同定された場合、それは、本疾患の診断を確定するものでも否定するものでもない。
分子遺伝学的検査のアプローチとしては、遺伝子標的型検査（直列型の単一遺伝子検査，マルチ遺伝子パネル検査）と網羅的ゲノム検査（染色体マイクロアレイ解析、エクソームシーケンシング、ゲノムシーケンシング）を組み合わせるやり方が考えられる。遺伝子標的型検査の場合は、臨床医の側で関与が疑われる遺伝子の目星をつけておく必要がある（「方法1」参照）が、網羅的ゲノム検査の場合、その必要はない（「方法2」参照）。

方法1

直列型単一遺伝子検査

最初に、TCOF1について、ミスセンスバリアント、ナンセンスバリアント、スプライス部位バリアント、遺伝子内の小欠失／挿入を調べる配列解析を行うことが考えられる。
そこでTCOF1に病的バリアントが見つからなかった場合は、次いでPOLR1B、POLR1C、POLR1Dの配列解析を行う。
注：用いる配列解析の手法によっては、単一エクソン、複数エクソン、遺伝子全体といった単位の欠失／重複を検出できない場合がある。
したがって、最初に用いた配列解析の手法でバリアントが検出されなかったとき、その次に行うべきものは、エクソン単位あるいは遺伝子全体の欠失や重複を検出することを目的としてTCOF1とPOLR1Dについて行う遺伝子標的型欠失／重複解析である。

マルチ遺伝子パネル検査

現況の表現型と直接関係のない遺伝子の意義不明バリアントや病的バリアントの検出を抑えつつ、疾患の遺伝学的原因の特定に最もつながりやすいのは、TCOF1、POLR1B、POLR1C、POLR1Dその他の注目遺伝子（「鑑別診断」の項を参照）を含むマルチ遺伝子パネル検査であるように思われる。

注：（1）パネルに含められる遺伝子の内容、ならびに個々の遺伝子について行う検査の診断上の感度については、検査機関によってばらつきがみられ、また、経時的に変更されていく可能性がある。
（2）マルチ遺伝子パネルによっては、今このGeneReviewで取り上げている状況と無関係な遺伝子が含まれることがある。
（3）検査機関によっては、パネルの内容が、その機関の定めた定型のパネルであったり、表現型ごとに定めたものの中で臨床医の指定した遺伝子を含む定型のエクソーム解析であったりすることがある。
（4）ある1つのパネルに対して適用される手法には、配列解析、欠失／重複解析、ないしその他の非配列ベースの検査などがある。
マルチ遺伝子パネル検査の基礎的情報についてはここをクリック。遺伝学的検査をオーダーする臨床医に対する、より詳細な情報についてはここをクリック。

方法2

染色体マイクロアレイ解析（CMA）

染色体マイクロアレイ解析は、オリゴヌクレオチドあるいはSNPのアレイを用いて、配列解析では検出できないような大欠失／重複（TCOF1ならびにこれに隣接する遺伝子群を含む）をゲノムワイドに調べるものである。TCSの臨床症候を呈し、かつ知的障害を有するような例については、このCMAが視野に入る。

網羅的ゲノム検査

網羅的ゲノム検査の場合は、関与が疑われる遺伝子の目星を臨床医の側でつけておく必要はない。エクソームシーケンシングが最も広く用いられるが、ゲノムシーケンシングを用いることも可能である。現在までに報告されているTCOF1、POLR1B、POLR1C、POLR1Dの病的バリアントは、その大多数がコーディング領域内に生じたもので、エクソームシーケンシングでの同定が可能と考えられるものである。
網羅的ゲノム検査の基礎的情報についてはここをクリック。ゲノム検査をオーダーする臨床医に対する、より詳細な情報についてはここをクリック。

表：Treacher Collins症候群で用いられる分子遺伝学的検査

遺伝子^1,2	その遺伝子の病的バリアントがTCSに占める割合	遺伝形式	その方法で病的バリアント³が検出される割合
遺伝子^1,2	その遺伝子の病的バリアントがTCSに占める割合	遺伝形式	配列解析⁴	遺伝子標的型欠失／重複解析⁵	染色体マイクロアレイ⁶
POLR１B	約1%－2%^7,8	AD	100%	報告例なし
POLR1C	約1%^7,8	AR	100%	報告例なし
POLR1D	6%－8％^7,8	AD AR9	約90%⁷	約10%⁷	CMAで大欠失が同定された例なし⁷
TCOF1	約60%－90%^7,8	AD	97%超⁷	2%－3%¹⁰	1%未満¹⁰
不明	3%¹¹	対象外

AD＝常染色体顕性；AR＝常染色体潜性；CMA=染色体マイクロアレイ；TCS＝Treacher Collins症候群

表中の遺伝子はアルファベット順。
染色体上の座位ならびにタンパク質に関しては、表A「遺伝子ならびにデータベース」を参照のこと。
本遺伝子で検出されるバリアントの情報については、「分子遺伝学」の項を参照。
配列解析を行うことで、benign、likely benign、意義不明、likely pathogenic、pathogenicといったバリアントが検出される。バリアントの種類としては、遺伝子内の小欠失／挿入、ミスセンス・ナンセンス・スプライス部位バリアントなどがあるが、通常、エクソン単位あるいは遺伝子全体の欠失／重複については検出されない。配列解析の結果の解釈に際して留意すべき事項についてはこちらをクリック。
遺伝子標的型欠失／重複解析では、遺伝子内の欠失や重複が検出される。具体的手法としては、定量的PCR、ロングレンジPCR、MLPA法、あるいは単一エクソンの欠失／重複の検出を目的に設計された遺伝子標的型マイクロアレイなど、さまざまなものがある。遺伝子標的型欠失／重複解析では、1エクソンから1遺伝子全体にわたる欠失が検出可能であるが、大欠失の切断点や隣接遺伝子の欠失（例えば、Vincentら[2014]が報告したようなもの）については、こうした手法では検出されない可能性がある。
染色体マイクロアレイ解析（CMA）は、オリゴヌクレオチドもしくはSNPのアレイを用いて、配列解析では検出できないような大きな欠失／重複（TCOF1やPOLR1Dを含む欠失／重複）をゲノムワイドに検出しようというものである。欠失／重複のサイズを確定する能力については、使用するマイクロアレイのタイプ、ならびに5q32-q33.1領域や13q12.2領域のプローブの密度により左右される。
Human Gene Mutation Databaseの購読ベースの専門家向けビュー［Stensonら2020］に基づくデータ。
Ulhaqら[2023]
同一のホモ接合性バリアント、c.163C>G（p.Leu55Val）が3家系で報告されている［Schaeferら2014，Vincentら2016］。
これまでに報告されているものは、1エクソンの欠失から遺伝子全体の欠失まで幅がある［Beygoら2012，Bowmanら2012，Vincentら2014，Vincentら2016］。報告例の97%超は、シーケンシングで検出可能な病的バリアントの例であるが、Bowmanら[2012]は、大欠失の割合を5％（5/92）と報告している。これから考えると、大欠失の割合は、実際は、現時点で表に出ている数字より高い可能性がある。
Vincentら[2016]

臨床的特徴

臨床像

Treacher Collins症候群（TCS）は、両側性対称性の眼瞼裂斜下、頰骨隆起低形成、小下顎症／下顎後退症などを特徴とする。頰骨や上下顎骨の低形成により、重大な呼吸障害・摂食障害が生じることがある。耳の異常としては、伝音性難聴がある。それらより少ないその他の異常としては、口蓋裂や、片側性あるいは両側性の後鼻孔の狭窄ないし閉鎖がある。
TCSには、顕著な家系間、家系内のばらつきがみられることが多い。罹患者の中には、非常に軽微な症状しかもたないため診断されないままになってしまうような例がある一方で、重度の顔面症状があり、生命に関わるような気道の問題を伴うような例がみられることもある［Trainor & Andrews 2013］。現在までに、表1に挙げた遺伝子の1つに病的バリアントが同定されている例は、5,000人を上回る数に上る。以下に述べるTCSの臨床的特徴は、こうした報告に基づくものである。

表2：Treacher Collins症候群：代表的症候の出現頻度

典型所見	出現頻度
眼瞼裂斜下頰骨隆起低形成／頰骨低形成伝音性難聴小下顎症／下顎後退症を伴う下顎骨低形成	きわめて高頻度（75%超）
外耳道閉鎖小耳症下眼瞼コロボーマ（切痕形成）スピーチの発達遅延歯の異常耳前部毛髪線延長	高頻度（30%－75%）
口蓋裂後鼻孔狭窄／閉鎖心奇形	低頻度（10%－30%）
脊椎奇形腎奇形小頭症知的障害／運動発達遅延四肢奇形	稀（10%未満）

Splendoreら[2000]，Teberら[2004]，Vincentら[2016]

眼の異常
TCS罹患者194人について、眼とその付属器の奇形の発生頻度に関する評価が行われている［Rooijersら2022］。一次性の眼の奇形がほぼ全例で報告されており、その主たるものは、眼瞼裂斜下（93.8%）、下眼瞼のコロボーマ（69.6%）、下眼瞼の睫毛欠損（時に部分性）（42.8%）であった。二次性の眼の奇形として最も多くみられたのは、流涙症（24.2%、）兎眼角膜症（14.4%）であった。斜視が27.3%に、屈折異常が49.5%にみられたと報告されている［Rooijersら2022］。

耳の奇形と聴覚
外耳奇形として、無耳症、小耳症、形態異常、後方に傾いた耳が多くみられる。外耳道の閉鎖ないし狭窄をもつ例について言うと、外耳道の異常の有無やその重症度と、中耳奇形の有無とその重症度との間には、強い相関がみられた［Marszalek-Krutら2021］。内耳構造はふつう正常である。伝音性難聴は、通常、耳小骨や中耳腔の低形成や欠損等の中耳奇形に起因するものである。

気道／呼吸器の問題
後鼻孔閉鎖／狭窄や、舌沈下を伴う重度の小下顎症により、分娩時に気道閉塞をきたす例がみられる［Trainor & Andrews 2013］。そうした出生時に重篤な気道閉塞をきたすリスクを有する胎児に関しては、出生前超音波検査により、小下顎症と胎児の嚥下異常の状況を評価することで事前の把握が可能である［Wangら2023］。TCSをもつ新生児の死亡原因は、通常、気道奇形の結果、睡眠時無呼吸が生じることにある。重症のTCSをもつ新生児の気道管理には、胎児に対して、分娩中に経口挿管や気管切開を行うことを目的としたEXIT（ex utero intrapartum treatment）法の施行が容易になるような特別な位置づけが行われる。適切な気道管理さえ行われれば、一般集団と大差ない寿命が得られる。

摂食
小下顎症と下顎後退症があることで、顎関節や顎の筋肉にさまざまな影響が及ぶ可能性があると同時に、口蓋裂（通常は、Pierre Robin sequenceのメカニズムで生じるU字形の口蓋裂）が生じる場合もある。こうした問題がある場合は、咀嚼・嚥下の問題をはじめとする摂食の問題に関係してくることになる。

歯の異常
TCS罹患者の60%に歯の異常が報告されている。具体的には、無歯症（33.3%）、エナメル斑（20%）、上顎第一大臼歯の異所萌出（13.3%）などがある［da Silva Dalbenら2006］。これまでに、Angle ClassⅡ開咬の報告がみられる。

その他の頭蓋顔面症候
耳前部の毛髪が頰骨の横にまで延びる耳前部毛髪線の延長が多くみられる。頭蓋骨早期癒合症はTCSの1症候ではないものの、それでも頭蓋骨の形状に異常がみられることがある（側頭骨間距離の狭小化を伴う短頭）［Marszalek-Krukら2021］。TCS罹患者でみられるこれより低頻度の頭蓋顔面症候には、眼間開離、鼻の変形、高口蓋、巨口症などがある［Marszalek-Krukら2021］。

心症候
TCOF1関連TCS罹患者とPOLR1D関連TCS罹患者に心症候の報告がみられる。これまでに報告されている先天性心疾患は、心房中隔欠損、心室中隔欠損、動脈管開存、卵円孔開存で、肥大型心筋症についても、稀ではあるが報告例がある［Vincentら2016，Beaumontら2021］。

消化器症候
幽門狭窄や食道閉鎖をはじめとする上部消化管機能異常の報告もみられる［Beaumontら2021］。下部消化管の異常としては、神経支配の異常（外科的直腸生検で組織学的に確認済の有神経節性筋層間神経叢肥大）を伴う慢性偽性腸閉塞がある［Giabicaniら2017］。

筋骨格症候
脊椎の異常が罹患者の約10%にみられる。脊柱側彎が最も多くみられるが、潜在性二分脊椎の報告もみられる。他の筋骨格症候には、漏斗胸や鳩胸、扁平足などがある［Beaumontら2021］。先天性の四肢奇形も、稀ながら報告されている。具体的には、合趾、母指欠損や母指低形成、手根骨の癒合などである［Beaumontら2021］。

腎奇形
先天性両側性水腎症や重複集尿系などの腎奇形も、稀ではあるが報告されている。左側無機能腎の報告が1例みられる［Beaumontら2021］。

発達
知的障害と運動発達遅滞の報告［Vincentら2014，Marszalek-Krukら2021］がみられはするものの、通常、知能は正常である。

遺伝子ごとにみた表現型の現れ方

データはそれほど多くないものの、TCOF1関連TCS罹患者は、POLR1B・POLR1C・POLR1D関連TCS罹患者に比べ、臨床症候が重症である可能性がある［Ulhaqら2023］。外耳道閉鎖、眼瞼裂斜下、下眼瞼コロボーマは、TCOF1関連TCS罹患者でより多くみられる［Ulhaqら2023］。

遺伝型-表現型相関

TCOF1

TCOF1の重複をもつ罹患者は、他のTCOF1の病的バリアントをもつ例に比べ、症候が軽症にとどまる傾向がみられる［Ulhaqら2023］。
最も多くみられるエクソン24の5bpの欠失は、エクソン24に生じる他の病的バリアントより重症になるとの報告がみられる［Teberら2004，Ulhaqら2023］。
エクソン15に病的バリアントをもつ例については、小耳症、伝音性聾、外耳道閉鎖の頻度が有意に低くなる［Ulhaqら2023］。

浸透率

TCS関連病的バリアントの浸透率は概して高いものの、TCOF1［Dixonら2004，Vincentら2016］とPOLR1D［Dauwerseら2011，Vincentら2016］については、不完全浸透の報告もみられる。

疾患名について

常染色体顕性遺伝のTCSについては、Fransceschetti-Zwahlen-Klein症候群、頰骨耳下顎異形成症（zygoauromandibular dysplasia）という呼び方もなされる。
2023年改訂の骨系統疾患国際分類［Ungerら2023］で、Treacher Collins症候群は、頭蓋顔面異骨症グループに分類され、以下のような形で遺伝子特異的命名がなされている。

POLR1B関連下顎顔面異骨症（Treacher Collins，Francheschetti-Klein）
POLR1C関連下顎顔面異骨症（Treacher Collins，Francheschetti-Klein）
POLR1D関連下顎顔面異骨症（Treacher Collins，Francheschetti-Klein）
TCOF1関連下顎顔面異骨症（Treacher Collins，Francheschetti-Klein）

頻度

TCSの発生頻度は、80,000人に1人と推定されている［Reid & Carroll 2021］。

遺伝学的に関連のある疾患（同一アレル疾患）

TCOF1、POLR1B、POLR1Dの病的バリアントに関連するものとしては、本GeneReviewで述べたもの以外の表現型は知られていない。

POLR1C

POLR1Cの両アレル性病的バリアントにより、大脳白質形成不全症が生じることが知られている（「POLR3関連白質ジストロフィー（POLR3-Related Leukodystrophy）」のGeneReviewを参照）。Treacher Collins症候群（TCS）の3例で、POLR1Cの5種の病的バリアントが同定されている［Dauwerseら2011］。POLR1C関連TCS罹患者については、脱髄はみられない。

鑑別診断

表3a：Treacher Collins症候群との鑑別診断に関係する遺伝子

遺伝子	疾患名	遺伝形式	その疾患で現れる症候
遺伝子	疾患名	遺伝形式	TCSと重なる症候	TCSと異なる症候
DHODH	軸後性先端顔面異骨症，DHODH関連（Miller症候群）（OMIM 263750）	AR	下顎顔面異骨症眼瞼コロボーマ小下顎症口唇裂／口蓋裂	四肢の変形軸後性の異常（例えば、第5中手骨を含む第5指の欠指症あるいは小さな指，尺骨低形成，第5趾欠趾症）
EDN1 GNAI3 HDAC9 PLCB4	耳介下顎骨症候群（OMIM PS602483）	AD AR	下顎顔面低形成耳の奇形小下顎症	目立つ頰丸い顔
EDNRA	脱毛症を伴う下顎顔面異骨症，ENDRA関連（OMIM 616367）	AD	下顎顔面異骨症耳の変形眼瞼コロボーマ	脱毛症口蓋の異常なし
EFTUD2	小頭症を伴う下顎顔面異骨症，EFTUD2関連（Guion-Almeida型）	AD	下顎顔面異骨症小耳症副耳	罹患者の大多数に小頭症がみられる知的障害顔面非対称食道閉鎖／気管食道瘻が約34％にみられる・母指の異常が約33%にみられる
FOXI3 ¹ SF3B2 ²	Hemifacial microsomia（Goldenhar症候群，眼-耳-脊椎スペクトラム）（OMIM PS164210）	AD AR	下顎顔面異骨症小耳症副耳口唇裂／口蓋裂	非対称眼球上デルモイド椎骨奇形，Klippel-Feil奇形
POLR1A ³	四肢欠損を伴う下顎顔面異骨症，POLR1A関連（Cincinnati型）（OMIM 614462）	AD	下顎顔面異骨症小下顎症眼瞼コロボーマ口唇裂／口蓋裂小耳症／無耳症	神経発達異常（例えば、筋緊張異常，発達遅滞，てんかん）が約78%にみられる先天性心疾患（例えば、中隔欠損）が約44%にみられる四肢欠損（例えば、長管骨の彎曲）が約33%にみられる
RPS28 TSR2	下顎顔面異骨症を伴うDiamond-Blackfan貧血	AD XL	眼瞼裂斜下小下顎症下顎顔面異骨症耳の奇形	大球性貧血
SF3B4	先端顔面異骨症，SF3B4関連（Nager症候群）（OMIM 154400）	AD	眼瞼裂斜下小下顎症下顎顔面異骨症	四肢の変形軸前性の異常（例えば、小さな母指あるいは母指欠損，三関節母指，橈骨低形成，橈尺骨癒合症）

AD=常染色体顕性；AR=常染色体潜性；TCS＝Treacher Collins症候群；XL＝X連鎖性

Craniofacial（hemifacial）microsomiaの670人のコホート中の3.1%に、FOXI3の病的バリアントが同定されている［Maoら2023］。
SF3B2を含む遺伝学的変化が、家族歴陰性のhemifacial microsomia罹患者の約3%と家族歴陽性のhemifacial microsomia罹患者の約25%にみられたとの報告がある［Ungerら2023］。
Weaverら[2015]，Smallwoodら[2023]

表3b：下顎顔面異骨症を伴い、Treacher Collins症候群との鑑別診断が必要ではあるが、遺伝学的背景が未解明の疾患

疾患名	その疾患でみられるTCSと異なる症候
Toriello-Carey症候群（OMIM 217980）	成長不全小頭症脳梁無形成知的障害罹患男性にみられる尿路性器奇形顔の形態異常（眼間開離，平坦な鼻梁，上向きの鼻孔）短い頸
鰓弓症候群（OMIM 301950）	小頭症知的障害高口蓋翼状頸
Banru症候群（OMIM 604830）	眼瞼裂斜上耳珠と耳垂の低形成
Hedera-Toriello-Petty症候群（OMIM 608257）	眼瞼下垂
Pierre Robin sequence（OMIM 261800）¹	口蓋裂を伴う小下顎症、舌沈下、気道閉塞これは治療なしでも成長とともに自然改善することがある2
非症候群性下顎骨低形成	重度の小下顎症（例えば顎関節強直症，無舌症／小舌症，稀な頭蓋顔面裂）進行性の小下顎症ないし下顎後退症^2,3

TCS＝Treacher Collins症候群

Pierre Robin sequenceの一部の例で、SOX9のロングレンジシスエレメントの破壊が報告されている。
Singh & Bartlett [2005]
ある研究によると、先天性下顎骨低形成をもつ266人駐2人がTCSであったという［Singh & Bartlett 2005］。

ただ、これらの例については、分子診断での確認はなされていない。

臨床的マネジメント

今のところ、Treacher Collins症候群（TCS）の臨床的管理に関するガイドラインとして公表されたものはない。そうしたガイドラインがない中での以下に述べる推奨は、これまで本疾患の管理に携わってきた著者らの個人的経験に基づくものである。

最初の診断に続いて行う評価

Treacher Collins症候群と診断された罹患者については、疾患の範囲やニーズを把握するため、診断に至る過程ですでに実施済でなければ、表4にまとめた評価を行うことが推奨される。

表4：Treacher Collins症候群：最初の診断に続いて行うことが推奨される評価

系／懸念事項	評価	コメント
眼	外眼筋の活動、角膜の露出、視力の状態に留意しつつ行う眼科的評価
聴覚	正式な聴覚評価（「遺伝性難聴概説」のGeneReviewを参照）	生後6ヵ月までに伝音性難聴が確認された例については、頭頸部、ならびに外耳道・中耳・内耳の解剖学的状態を把握するための頭蓋顔面のCTスキャン（体軸断と前額断）
呼吸器	口腔咽頭の閉塞につながる後鼻孔閉鎖／狭窄，小下顎症，舌沈下の評価	閉塞性睡眠時無呼吸が疑われる場合は、睡眠検査を検討
摂食／栄養	口蓋裂と嚥下機能に関する評価
歯	歯の異常に関する評価	歯が萌出した段階で行う
心臓	心エコーを含む心評価	心臓の構造異常の評価を目的として行う
消化器	摂食の問題が長引く例については、幽門狭窄，食道異常，偽性腸閉塞の評価を検討
筋骨格	必要に応じX線写真を用いて行う脊椎奇形と四肢奇形に関する臨床的評価
腎臓	腎超音波検査	腎の構造異常の評価を目的として行う
遺伝カウンセリング	遺伝の専門医療職¹の手で行う	医学的、個人的な意思決定の用に資するべく、本人や家族に対し、TCSの本質、遺伝形式、そのもつ意味についての情報提供を行う
家族への支援／情報資源	臨床医，より広い範囲のケアチーム，家族支援組織の手で行う	以下の必要性を把握する目的で、家族や社会の構造に関する評価を行う地域の情報資源、あるいはParent to Parentのようなオンラインの情報資源親への支援を目的としたソーシャルワーカーの関与在宅看護への紹介

TCS＝Treacher Collins症候群

臨床遺伝医、認定遺伝カウンセラー、認定上級遺伝看護師をいう。

症候に対する治療

治療は、罹患者個人個人の必要に合わせた形で進める必要があり、臨床遺伝医、形成外科医、頭頸部外科医、耳鼻咽喉科医、口腔外科医、矯正歯科医、聴覚士、言語治療士、心理士などから成る多職種共同の頭蓋顔面医療チームによって行われるのが望ましい。
管理上の主要な課題については、３つの年齢層に分け、重症度ごとに類別して行われる［Thompsonら2009，Trainor & Andrews 2013］。

出生から2歳まで

気道
出生前の段階でTCSが疑われた場合は、より詳しい（レベルⅡの）胎児超音波診査を行うとともに、高リスク患者を扱う産科医や新生児科医へのコンサルテーションを検討する。
分娩チームは、生命を脅かすような気道障害が生じる可能性について常に頭に入れておく必要がある［Trainor & Andrews 2013］。新生児期の気道管理法としては、ふつう、帝王切開により胎児の頭と頸を一部だけ娩出させ、分娩中の経口挿管や気管切開に備えるEXIT（ex utero intrapartum treatment）法と呼ばれる特別な位置づけにする。適切な管理を行えば、一般集団とそれほど変わらない寿命が期待できる。
必要であれば、気道確保のための外科処置が標準的に行われる。主なものとしては、呼吸機能を改善するための外科処置、鼻孔の開放を行う外科処置、下顎の前方牽引を行う外科処置がある。手術に際しては、直達喉頭鏡検査以外の挿管手技が必要になることがある［Leiら2023］。

摂食／栄養
気道を確保しつつ、適切なカロリーを確実に摂取させる目的で、経鼻胃管や胃瘻による摂食などの栄養・摂食支援について必要に応じて評価する［Trainor & Andrews 2013］。

口蓋裂
口蓋形成術は、1歳から2歳の間に施行することが推奨される［Kobus & Wojcicki 2006］。

聴覚
難聴の治療としては、骨伝導音声増幅器の使用、言語治療、教育的介入が行われる。耳の奇形を有する例については、埋め込み型骨導補聴器（BAHA）が選択肢の1つとなる［Trainor & Andrews 2013］。

眼／視覚
担当の眼科医が、眼瞼コロボーマ、涙量減少、視力障害の管理を行う。兎眼角膜炎がある場合は、医学的対応を行う。

心奇形，消化器奇形，腎奇形，四肢奇形
これらについては標準的手法で管理が行われる。

3歳から12歳まで

頭蓋顔面再建術
頭蓋顔面再建術がしばしば必要となる［Marszalek-Krukら2021］。一般に、軟組織の修正に先立って骨の再建が行われる。再建術を行うことで、顔の非対称の進行を予防できる可能性がある。

頰骨ならびに眼窩の再建については、頭蓋-眼窩頰骨の骨発達が完了した段階で行うことが可能となる（おおむね5歳－7歳）。
外耳の再建は、6歳以降で、かつ外耳道や中耳の再建に先立って行う必要がある。
両側性の小耳症や外耳道狭窄を有する罹患者に対しては、外耳道や中耳の再建を実施する必要がある。
下眼瞼コロボーマについては、まずボツリヌス毒素の使用、その後に手術といった形で対応する［Warnerら2008］。
眼瞼裂斜下を改善するための眼瞼の再建については、余剰の上眼瞼の皮膚を用いて行うことが可能である［Trainor & Andrews 2013］。
歯の配列不整について、しばしば矯正歯科治療が必要になる。

教育支援
難聴を有する例に対しては、必要に応じ、言語治療や教育的介入を行う。

13歳から18歳まで

顎矯正治療
通常、顎矯正治療は16歳以前に行う必要がある。上下顎の再建術は、次のような形にすることが推奨される。

Ⅰ型（軽度）ならびにⅡA型（中等度）の変形については13歳から16歳の間
ⅡB型（中等度から重度）の変形については骨格成熟期（おおむね16歳）
Ⅲ型（重度）の変形については6歳から10歳の間

鼻の再建
鼻の再建が必要な場合は、顎矯正手術の後でこれを行う。

定期的追跡評価

現に存在する症候、支持療法に対する反応様相、新たな症候の出現のモニタリングを目的として、表5にまとめた評価が推奨される。

表5：Treacher Collins症候群罹患者に推奨される定期的追跡評価

系／懸念事項	評価	実施頻度
眼	眼科的評価	年に1度、あるいは必要に応じて
聴覚	聴覚評価	年に1度、あるいは必要に応じて
気道	睡眠時無呼吸の症候に関する評価	来院ごと
摂食／栄養	成長とカロリー摂取の評価	来院ごと
歯	歯の診査	６ヵ月に１度
歯	矯正歯科的診査	必要に応じて
筋骨格症候	脊柱側彎と扁平足に関する臨床的評価	年に１度
発達	言語発達と教育の進行状況の評価	年に1度、あるいは必要に応じて

リスクを有する血縁者の評価

リスクを有する血族に対して行う遺伝カウンセリングを目的とした検査関連の事項については、「遺伝カウンセリング」の項を参照されたい。

研究段階の治療

さまざまな疾患・状況に対して進行中の臨床試験に関する情報については、アメリカの「ClinicalTrials.gov」、ならびにヨーロッパの「EU Clinical Trials Register」を参照されたい。

遺伝カウンセリング

「遺伝カウンセリングは個人や家族に対して遺伝性疾患の本質，遺伝，健康上の影響などの情報を提供し，彼らが医療上あるいは個人的な決断を下すのを援助するプロセスである．以下の項目では遺伝的なリスク評価や家族の遺伝学的状況を明らかにするための家族歴の評価，遺伝学的検査について論じる．この項は個々の当事者が直面しうる個人的あるいは文化的、倫理的な問題に言及しようと意図するものではないし，遺伝専門家へのコンサルトの代用となるものでもない．」

遺伝形式

Treacher Collins症候群（TCS）の遺伝形式には、常染色体顕性遺伝と常染色体潜性遺伝がある。

TCSの大多数は常染色体顕性遺伝で、そのうち最も多いのはTCOF1のヘテロ接合性病的バリアントで、POLR1BやPOLR1Dのヘテロ接合性病的バリアントに起因するものはそれより少ない［Dauwerseら2011，Sanchezら2020］。
TCSのごく一部は常染色体潜性遺伝を示し、POLR1Cの両アレル性病的バリアント［Dauwerseら2011］に起因するものと、POLR1Dの両アレル性病的バリアント［Schaeferら2014］に起因するものがある。

常染色体顕性遺伝-家族構成員のリスク

発端者の両親

常染色体顕性遺伝型TCSの発端者の約55%－61%は、de novoの病的バリアントに起因して本疾患に至った例である［Trainorら2009，Vincentら2016，Sanchezら2020］。
常染色体顕性遺伝型TCSと診断された患者の約40%は、片親からの継承例である。
発端者が家系内で唯一の罹患例（すなわち、孤発例）と思われる場合、発端者の両親に対して行うことが推奨される評価は以下の通りである。

発端者の分子診断が確定している場合は、分子遺伝学的検査
発端者の分子診断が確定していない場合は、聴覚評価と後頭頤法（Waters法）によるX線写真診査

X線写真診査を行うことで、軽度の頰骨弓低形成が明らかになることがあり、時には頰骨弓無形成が見つかることさえある［Marres 2002］。

発端者の分子診断が確定しているが、その病的バリアントが両親いずれの白血球DNAからも検出されず、なおかつ、検査により両親とも真正の生物学的父・母であることが確認されている場合は、可能性として次のことを考える必要がある。

発端者に生じたde novoの病的バリアントである可能性
生殖細胞系列モザイクの片親から、発端者が病的バリアントを継承した可能性 *

母親や父親が体細胞・生殖細胞系列両方のモザイクであったという例がこれまで実際に報告されている［Shooら2004，Vincentら2016，Sanchezら2020］。
注：両親の白血球DNAを調べても、必ずしも体細胞モザイクのすべての例を検出できるわけではなく、生殖細胞系列（性腺）単独のモザイクの場合は、一切これを検出することができない。

* 病的バリアントの最初の発生が実は片親のほうであったという場合、その片親は、バリアントの体細胞モザイクであったために、非罹患者であった、あるいは軽度／軽微な罹患にとどまったということが考えられる［Shooら2004，Sanchezら2020］。

TCSと診断された罹患者の中には、家系内の人のもつ疾患の表現度が軽度にとどまったために疾患の存在を見逃してしまった、あるいは、ヘテロ接合体の片親が稀にみられる不完全浸透の例であったといった理由で、表面上、家族歴が陰性であるかのように見えることがある。こうしたことから、仮に見かけ上、家族歴陰性のように思われたとしても、両親に対して適切な臨床診査を行うまでは、あるいは、分子診断が確定している発端者の場合は両親に対して分子遺伝学的検査を行うまでは、家族歴陰性の確定はできない。

発端者の同胞　

発端者の同胞に対するリスクは、発端者の両親の臨床的／遺伝学的状況によって変わってくる。

片親も罹患者であった、あるいは、片親も発端者と同じ病的バリアントを有していることがわかったといった場合は、同胞への再現危険率は50%ということになる。ただ、病的バリアントを継承した同胞がどういった奇形を呈することになるか、そしてその重症度はどの程度かといった点に関しては、予測することができない。それは、常染色体顕性遺伝型のTCSについては、家系内で大きな表現度のばらつきがみられることが多いからである［Posnick & Ruiz 2000，Teberら2004］。不完全浸透の報告がみられることもその理由の1つである。
もしも、発端者で同定されたTCOF1、POLR1B、POLR1Dの病的バリアントが、両親いずれの白血球DNAからも検出されないようであれば、同胞への再現危険率は一般集団よりわずかに高いといった程度になる。その理由は、親の生殖系列モザイクの可能性が残るからである［Shooら2004，Vincentら2016，Sanchezら2020］。
発端者で同定された病的バリアントに関する検査を両親に対して行ってはないものの、臨床的に見る限り両親とも罹患者ではないと目される場合、発端者の同胞の有するリスクは低いものと考えられる。ただ、両親が臨床的にみて非罹患者と思われる場合でも、片親が不完全浸透例であった可能性、あるいは、その片親が生殖細胞系列モザイクであった可能性が残ることから、発端者の同胞のTCSに関するリスクは、依然としてやや高いとみるべきである。

発端者の子

常染色体顕性遺伝型TCS罹患者の子が、その病的バリアントを継承する可能性は50%である。ただ、TCS関連病的バリアントを継承した児に現れる奇形の種類とその重症度については、予測することができない。

他の家族構成員

他の血族の有するリスクは、発端者の両親の有する臨床的／遺伝学的状態によって変わってくる。仮に片親が罹患者であった、あるいはTCS関連病的バリアントを保有していれば、その片親の血族もリスクを有することになる。

常染色体顕性遺伝-家族構成員のリスク

発端者の両親

常染色体潜性遺伝のTCSを有する子の両親は、POLR1CないしPOLR1Dの病的バリアントのヘテロ接合体と目される。
発端者の分子診断が確定している場合は、両親に対して分子遺伝学的検査を行って、両者ともTCS関連病的バリアントのヘテロ接合体であることを確定させることで、再発リスク評価の信頼性向上につなげることが推奨される。
病的バリアントが片親からしか検出されず、かつ、親子鑑定の結果、両者とも真正の生物学的父・母であることが確認されている場合は、発端者で同定されている病的バリアントのうちの1つが発端者にde novoのイベントとして生じた可能性、あるいはモザイクの片親に接合後のde novoのイベントとして生じた可能性［Jónssonら2017］が考えられる。

発端者が病的バリアントのホモ接合体である（すなわち、同一の病的バリアントを2つ有する）ように見える場合は、次のような可能性も出てくる。

配列解析では検出できないような単一エクソンないし複数エクソンの欠失を発端者が有していて、その結果、まるでホモ接合体であるかのように見える結果になった可能性
病的バリアントを有するほうの片親の染色体の片親性アイソダイソミーの結果、発端者が病的バリアントのホモ接合体となった可能性
ヘテロ接合者（保因者）は無症候である。

発端者の同胞

両親ともTCS関連病的バリアントのヘテロ接合体であることが判明している場合、発端者の同胞は、受胎の段階で、罹患者である可能性が25%、無症候の保因者である可能性が50%、罹患者でも保因者でもない可能性が25%である。
両アレルともTCS関連病的バリアントを継承することになった子に生じる奇形の内容とその重症度については、これを事前に予測することはできない。
ヘテロ接合者（保因者）は無症候である。

発端者の子

常染色体潜性遺伝型TCS患者の子は、POLR1CあるいはPOLR1Dの病的バリアントの絶対ヘテロ接合者（絶対保因者）となる。

他の血族

発端者の両親の同胞は、常染色体潜性遺伝型TCS関連病的バリアントの保因者であることに関し、50%のリスクを有することになる。

保因者の同定

リスクを有する血族に対して保因者検査を行うにあたっては、その家系内にある常染色体潜性遺伝型TCS関連の複数の病的バリアントを事前に同定しておくことが必要である。

関連する遺伝カウンセリング上の諸事項

家族計画

遺伝学的リスクの確定、出生前／着床前遺伝学的検査を受けるかどうかの話し合いに最も適しているのは、妊娠前の時期である。
罹患者である若い成人、あるいはリスクを有する若い成人に対しては、遺伝カウンセリング（子に生じる可能性のあるリスクや、子を儲ける上での選択肢についての説明を含む）を提供することが望ましい。

DNAバンキング

検査の手法であるとか、遺伝子・病原のメカニズム・疾患等に対するわれわれの理解が、将来はより進歩していくことが予想される。そのため、分子診断の確定していない（すなわち、背景にある病原のメカニズムが未解明の）発端者については、DNAの保存を検討すべきである。詳しくは、Huangら[2022]を参照されたい。

出生前検査ならびに着床前遺伝学的検査

分子遺伝学的検査

家系内に存在するTCS関連病的バリアントが特定されている場合は、出生前検査や着床前遺伝学的検査を行うことが可能である。
注：（1）出生前検査でTCS関連病的バリアントの存在が検出された場合でも、奇形の内容やその重症度については、予測することができない。
(2）胎児が、浸透率の低い病的バリアント（特に、高頻度にみられるTCOF1 のc4369_4373delAAGAAの病的バリアント）を有している可能性について、頭に入れておく必要がある（「浸透率」の項を参照）。

超音波検査

TCSのリスクがわかっている妊娠については、羊水過多、小頭症、胎児の異常顔貌（小下顎症）、胎児の嚥下異常等の問題を検出することを目的として、超音波を用いた出生前診断が可能である［Wangら2023］。ただ、異常の程度が軽い胎児については、診断上の症候が見過ごされてしまう可能性がある。三次元画像診断が出生前鑑別診断の助けになることがある［Pereiraら2013］。
出生前検査の利用に関しては、医療者間でも、また家族内でも、さまざまな見方がある。現在、多くの医療機関では、出生前検査を個人の決断に委ねられるべきものと考えているようであるが、こうした問題に関しては、もう少し議論を深める必要があろう。

遺伝子	染色体上の座位	タンパク質	sLocus-Specific Databases	HGMD	ClinVar
POLR1B	2q14.1	DNA依存性RNAポリメラーゼⅠサブユニットRPA2	POLR1B @ LOVD	POLR1B	POLR1B
POLR1C	6p21.1	DNA依存性RNAポリメラーゼⅠならびにⅢサブユニットRPAC1	POLR1C @ LOVD	POLR1C	POLR1C
POLR1D	13q12.2	DNA依存性RNAポリメラーゼⅠならびにⅢサブユニットRPAC2	POLR1D @ LOVD	POLR1D	POLR1D
TCOF1	5q32-q33.1	reacleタンパク質	TCOF1 database	TCOF1	TCOF1

遺伝子¹	参照配列	DNAヌクレオチドの変化	予測されるタンパク質の変化	コメント
POLR1D	NM_015972.4 NP_057056.1	c.163C>G	p.Leu55Val	常染色体潜性遺伝関連のバリアント
TCOF1	NM_001135243.2 NP_001128715.1	c.4369_4373delAAGAA	p.Lys1457GlufsTer12	「遺伝型-表現型相関」の項を参照

更新履歴：

Gene Reviews著者: Sara Huston Katsanis, MS and Ethylin Wang Jabs, MD
日本語訳者: 江田　肖（瀬戸病院　遺伝診療科），石川亜貴（札幌医科大学医学部遺伝医学）
Gene Reviews 最終更新日: 2012.8.30　日本語訳最終更新日: 2015.1.6
Gene Reviews著者: Mafalda Barbosa, MD, PhD, FACMG，Ethylin Wang Jabs, MD，andSara Huston, MS.
日本語訳者:佐藤康守(たい矯正歯科)、櫻井晃洋（札幌医科大学医学部遺伝医学）
GeneReviews最終更新日: 2024.6.20　　日本語訳最終更新日: 2024.8.16 [in present]

原文:　Treacher Collins Syndrome

印刷用

154500	TREACHER COLLINS SYNDROME 1; TCS1
248390	TREACHER COLLINS SYNDROME 3; TCS3
602000	POLYMERASE I, RNA, SUBUNIT B; POLR1B
606847	TREACLE RIBOSOME BIOGENESIS FACTOR 1; TCOF1
610060	POLYMERASE I, RNA, SUBUNIT C; POLR1C
613715	POLYMERASE I, RNA, SUBUNIT D; POLR1D
613717	TREACHER COLLINS SYNDROME 2; TCS2
618939	TREACHER COLLINS SYNDROME 4; TCS4

トリーチャー・コリンズ症候群 (Treacher Collins Syndrome)

要約

診断

臨床的特徴

遺伝学的に関連のある疾患（同一アレル疾患）

鑑別診断

臨床的マネジメント

遺伝カウンセリング

関連情報

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トリーチャー・コリンズ症候群
(Treacher Collins Syndrome)