GRJ top > 遺伝子疾患情報リスト
grjbar

食道閉鎖症・気管食道瘻
(Esophageal Atresia/Tracheoesopageal Fistula)

Gene Reviews著者: Daryl A Scott, MD, PhD
日本語訳者: 和田宏来 (県西総合病院小児科/筑波大学大学院小児科)

Gene Reviews 最終更新日: 2014.6.12.  日本語訳最終更新日: 2018.2.6.

原文: Esophageal Atresia/Tracheoesopageal Fistula


要約

疾患の特徴 

食道閉鎖症は上部消化管の発達障害であり、上部食道と下部食道の連続性が失われている。食道閉鎖症は、気管と食道の間の異常な瘻孔である気管食道瘻を伴うこともあれば伴わないこともある。

診断・検査 

食道閉鎖症は画像検査によって出生前もしくは出生後に見つかることがある。食道閉鎖症/気管食道瘻(EA/TEF)は、孤発性(他の先天異常を合併しない)、症候性(特定の遺伝疾患と診断され他の先天異常を合併している)、非孤発性(他の先天異常を合併しているが特定の遺伝疾患とは診断されていない)に分けられる。症候性食道閉鎖症/気管食道瘻の診断は、分子遺伝学的検査を問わず臨床所見によってなされる。

臨床的マネジメント 

症候の治療:
出生後最初に行う治療は誤嚥性肺炎のリスクを最小化することである。外科的修復では気管食道瘻の閉鎖と食道の吻合を行う。その他の異常に対しては対症療法を行う。

遺伝カウンセリング 

食道閉鎖症/気管食道瘻患者が特定の遺伝疾患であるか孤発性/de novoの染色体異常を有している場合、遺伝カウンセリングが適応となる。孤発性食道閉鎖症/気管食道瘻の遺伝には概して多因子が関与する。


定義

食道閉鎖症は、上部消化管の発達障害により上部食道と下部食道の連続性が失われたものである。食道閉鎖症は気管と食道の間の異常な瘻孔である気管食道瘻を伴うことも伴わないこともある。

食道閉鎖症/気管食道瘻は、以下のような5つの形態が記述されている。

図1 食道閉鎖症/気管食道瘻の形態とその頻度

fig1

  • 食道遠位側に瘻孔を伴う食道閉鎖症、最も多い(84%)
  • 孤発性の食道閉鎖症(すなわち気管食道瘻を伴わない)(8%)
  • 食道閉鎖症を伴わないH型気管食道瘻(4%)
  • 食道近位および遠位側、両者に瘻孔を伴う食道閉鎖症(3%)
  • 食道近位側に瘻孔を伴う食道閉鎖症

食道閉鎖症/気管食道瘻は孤発性のこともあるが、最大60%の患者はその他の奇形を伴うことが大規模な疫学研究により示されている。

食道閉鎖症/気管食道瘻は以下のように分類される。

  • 孤発性 その他の先天異常を合併していないもの。
  • 症候性 その他の先天異常を合併し、遺伝学的に診断されるもの。
  • 非孤発性 その他の先天異常を合併するが遺伝学的に診断されないもの。
    • VACTERL連合 椎体、肛門、心臓、気管食道瘻、腎臓、肋骨の異常を非ランダムに合併し、偶発的よりも高い頻度でみられ、1つの遺伝子異常で起こることが分かっていないものである(すなわち非孤発性であるが症候性ではない亜型)。気管食道瘻患児の約10%はVACTERLに含まれる異常を少なくとも2つ有し、特定の診断に至っていない場合はVACTERL連合と診断してよい。

食道閉鎖症/気管食道瘻の臨床症状

先天性の食道閉鎖症/気管食道瘻患児は、通常出生直後から多量の口腔分泌物、咳嗽、嘔気、チアノーゼ、嘔吐、呼吸窮迫といった症状を呈する。

食道閉鎖症/気管食道瘻の診断の確定

超音波検査で、羊水過多、液体で満たされた胃を認めない、小さな腹部、胎児体重が期待されるよりも低い、食道の嚢状拡張といった所見が存在する場合、食道閉鎖症/気管食道瘻は出生前より疑われることがある。食道閉鎖症/気管食道瘻の存在を確認するために胎児MRIを行うことがある。

食道閉鎖症は出生後に以下によって見つかることがある。

  • 経鼻胃管(NGチューブ)が通過せず、放射線画像で胃管がコイルアップした像がみられる。
  • 胸部単純X線で気管の圧迫や偏位を認める。
  • 単純X線で胃泡を認めないのは気管食道瘻を伴わない食道閉鎖症もしくは食道近位側に瘻孔を伴う食道閉鎖症を示唆する。
  • 3D-CTスキャン

注:バリウムによる食道造影により診断を確定することができるが、ほとんどは必要ない。

食道閉鎖症/気管食道瘻の鑑別診断

喉頭気管食道裂 喉頭・気道後壁と食道前壁の間の正中が欠損している。この疾患は、出生前に羊水過多、胃泡が小さいもしくは認めない、出生後に経口摂取による誤嚥を呈することがある。喉頭気管食道裂は一般に気管食道瘻を含めた他の奇形を合併する。

食道ウェブ/食道輪 膜や横隔膜組織による食道内腔の全周性で部分的な閉塞であり、気管食道瘻に合併することがある。多くの症例は無症状である。症候性食道ウェブ/食道輪は典型的には反復性嘔吐、嚥下困難(固形物>液体)、ときに誤嚥で発症する。これらの症状は気管食道瘻による症状よりも遅くみられる傾向にある。

食道狭窄 さまざまな内因性や外因性の疾患による食道内腔の狭小化である。先天性食道狭窄症は、典型的には新生児期をすぎて食道ウェブ/食道輪と同じような症状で発症する。

食道憩室 食道に生じる嚢である。食道憩室は出生時に認めることがあるが、ほとんどは通常成人期に出現もしくは症状がみられ、嚥下困難、胸痛、嘔吐、ときに誤嚥性肺炎を呈する。

管状型食道重複症 食道に平行して存在する管で、しばしば食道内腔もしくは胃とつながっている。しばしば無症状で、ほとんどは剖検時に偶然に見つかることが多い。症状は一般的に炎症もしくは食物が詰まることによる膨満によって起こり、典型的には間欠的な嚥下困難を認める。

先天性短食道 食道が異常に短く、胃の一部が胸腔内に位置するものである。症状はしばしば出生時より出現し、胃食道逆流症や嘔吐などを呈する。

気管無形成/気管閉鎖症 喉頭と肺胞の間の交通を欠くものである。気管食道瘻を含む他の奇形を合併することがある。出生前にみられる所見には、高エコーの肺、平坦化した横隔膜、羊水過少もしくは羊水過多、大きな呼吸運動などがある。出生後の症候には、重度の呼吸窮迫、チアノーゼ、啼泣しない、気管内挿管しても換気できない、などがある。

食道閉鎖症/気管食道瘻の発生率

食道閉鎖症/気管食道瘻の発生率は約3500人に1人である。


食道閉鎖症/気管食道瘻の原因

環境(後天的)要因

妊娠中の薬剤投与や感染症が食道閉鎖症/気管支食道瘻の発症リスク因子である可能性が示唆されているが、外部要因は常に発症に直結するわけではない。

妊娠中のメチマゾール投与は食道閉鎖症/気管支食道瘻を含む特定の胎芽病を起こすと想定されているが、その関連を支持するデータは症例報告にとどまっている。

母体糖尿病はVACTERL連合の発症リスク因子である可能性が示唆されている。

遺伝要因

染色体異常

染色体異常は食道閉鎖症/気管支食道瘻患者の約6-10%に認められることが報告されている。

食道閉鎖症/気管支食道瘻は以下の染色体数的異常(aneuploidy syndromes)で認められる。

  • 21トリソミー(患者の〜0.5-1.0%)
  • 18トリソミー(患者の〜25%)
  • 13トリソミー
  • (モザイク)Xトリソミー

食道閉鎖症/気管支食道瘻に関連する染色体欠失/重複のレビューによれば、それらは複数のゲノム領域に反復して非ランダムに分布している。

  • 3p25-p末端や5q34-q末端の反復重複は、これらの領域の1つ以上の遺伝子の過剰発現が食道閉鎖症/気管支食道瘻を起こす、もしくはその素因となる可能性があることを示唆する。
  • 2q37.2-q末端, 4q3-q末端, 5p15-p末端, 6q13-q15, 14q32.3-q末端, 17q22-q23の反復欠失は、これらの領域のハプロ不全/1つ以上の遺伝子の発現低下が食道閉鎖症/気管支食道瘻を起こす、またはその素因となる可能性があることを示唆する。
  • 13q34-q末端や22q11の反復欠失も食道閉鎖症/気管支食道瘻に関連するが、通常はVACTERL連合に合致した所見と関連する。

単一遺伝子異常

常染色体優性症候性食道閉鎖症/気管支食道瘻(表1

  • 無眼球-食道閉鎖-性器症候群(AEG症候群)は、無眼球/小眼球、気管食道瘻を伴う/伴わない食道閉鎖症、停留精巣・尿道下裂・小陰茎といった泌尿生殖器異常を特徴とした疾患である。SOX2遺伝子変異のヘテロ接合体が原因となる。
  • CHARGE症候群 食道閉鎖症/気管支食道瘻は主要な診断基準(眼のコロボーマ・心奇形・後鼻孔閉鎖・精神運動発達遅滞・性器発育不全・耳奇形/難聴)に含まれていないが、患児の約15-20%に認められる。CHARGE症候群患者の約60%はCHD7遺伝子変異のヘテロ接合体を有する。
  • ファインゴールド症候群(Feingold syndromeは、食道閉鎖・十二指腸閉鎖、小頭症、学習障害、合指症、心奇形の組み合わせを特徴とする。MYCN遺伝子変異のヘテロ接合体や全遺伝子欠失が原因となる。
  • パリスター・ホール症候群(Pallister-Hall syndrome)は、視床下部過誤腫、軸中性/軸後性多指症、鎖肛、腎奇形、二分喉頭蓋、気管裂を特徴とする疾患である。GLI3遺伝子変異のヘテロ接合体を原因とする。食道閉鎖症と半椎を認める一患者で、GLI3遺伝子のN末端領域のde novoヘテロ接合体シークエンス変異(c.332T>C, p.Met111Thr)が報告されている。

表1 常染色体優性症候性食道閉鎖症/気管支食道瘻

症候群

遺伝子 臨床所見 OMIMへのリンク
無眼球-食道閉鎖-性器症候群 SOX2
  • 無眼球/小眼球
  • 食道閉鎖症/気管食道瘻
  • 泌尿生殖器異常
184429
CHARGE症候群 CHD7
  • 眼のコロボーマ
  • 心奇形
  • 後鼻孔閉鎖
  • 知的障害
  • 成長障害
  • 性器奇形
  • 耳奇形
  • 難聴
  • 食道閉鎖症/気管食道瘻
608892
214800
ファインゴールド症候群 MYCN

  • 食道閉鎖症/気管食道瘻
  • 小頭症
  • 学習障害
  • 合指症
  • 心奇形

164840
164280

パリスター・ホール症候群

GLI3

  • 視床下部過誤腫
  • 軸中性/軸後性多指症
  • 鎖肛
  • 腎奇形
  • 二分喉頭蓋
  • 気管裂
  • 食道閉鎖症/気管食道瘻(まれ)

165240
146510

 

常染色体劣性症候性食道閉鎖症/気管支食道瘻(表2

  • ファンコニ貧血は、骨髄不全、悪性腫瘍のリスク上昇、低身長・皮膚色素沈着・放射線による障害・眼奇形・腎奇形・心奇形・耳の異常・中枢神経系奇形・難聴・発達障害といった幅広い身体的異常を特徴とする。消化器奇形はよく認められ、その中に食道閉鎖症/気管支食道瘻も含まれる。16あるファンコニ貧血相補群のうち、15は常染色体遺伝形式をとる。例外は相補群Bで、これはX連鎖性遺伝である。常染色体劣性症候性食道閉鎖症/気管支食道瘻患者で、FANCA, FANCC, ERCC4両アレル遺伝子変異が報告されている。

表2 常染色体劣性症候性食道閉鎖症/気管支食道瘻

症候群 遺伝子 臨床所見 OMIMへのリンク
ファンコニ貧血 FANCA
  • 骨髄不全
  • 悪性腫瘍
  • 低身長
  • 皮膚色素沈着
  • 放射線による障害
  • 眼奇形
  • 腎奇形
  • 心奇形
  • 耳の異常
  • 中枢神経系奇形
  • 難聴
  • 達障害
  • 食道閉鎖症/気管支食道瘻を含む消化器奇形
227650
FANCB 300514
FANCC 227645
BRCA2 605724
FANCD2 227646
FANCE 600901
FANCF 603467
FANCG 614082
FANCI 609053
BRIP1 609054
FANCL 614083
FANCM 614087
PALB2 610832
RAD51C 613390
SLX4 613951
ERCC4 615272

X連鎖性症候性食道閉鎖症/気管支食道瘻(表3

  • X連鎖性オピッツG/BBB症候群は、口蓋裂・心奇形・尿道下裂・脳梁欠損・喉頭裂など正中部の奇形を特徴とする。まれに食道閉鎖症/気管支食道瘻を呈する。MID1遺伝子変異が本症の原因である。
  • 水頭症を伴うVACTERL連合(VACTERL-Hは、椎体奇形、鎖肛、心奇形、気管食道瘻、腎奇形、肋骨奇形、水頭症を特徴する。ファンコニ貧血相補群BでみられるFANCB遺伝子変異は本症の男性患者に認められる。

表3 X連鎖性症候性食道閉鎖症/気管支食道瘻

症候群 遺伝子 臨床所見 OMIMへのリンク
X連鎖性オピッツG/BBB症候群 MID1
  • 以下のような正中部の奇形
  • 口蓋裂
  • 喉頭裂
  • 心奇形
  • 尿道下裂
  • 脳梁欠損
  • 食道閉鎖症/気管支食道瘻(まれ)
300552
300000
VACTERL-H FANCB
  • 椎体奇形
  • 鎖肛
  • 心奇形
  • 気管食道瘻
  • 腎奇形
  • 肋骨奇形
  • 水頭症
300515

多因子遺伝

特異的な遺伝子診断が行えないため、食道閉鎖症/気管支食道瘻の遺伝形式は一般的に多因子と考えられている。

原因不明

食道閉鎖症/気管支食道瘻患者のうち原因が特定されていない割合は不明である。


評価戦略

ひとたび食道閉鎖症/気管支食道瘻の診断が確定すれば、孤発性・症候性・非孤発性の分類に以下のような評価が有用である。これらの評価は、予後予測や再発リスクに関する遺伝カウンセリングに使用する情報をもたらす可能性もある。

  • 家族歴 家系内における遺伝形式を知るため、また他の親族で特定の原因や遺伝形式を示唆する所見がないかを探すため、3世代にわたる家族歴を聴取する。
  • 身体診察で四肢の異常や肛門奇形といった他の奇形がないか確認する。
  • 画像検査で骨格系、心臓、腎臓に奇形がないか確認する。
  • 検査
    • 分子遺伝学的検査 遺伝性疾患が疑われた場合、責任遺伝子を個別に、もしくは複数遺伝子パネル(「食道閉鎖症/気管支食道瘻の原因」の項を参照)の一環として検査してよい。食道閉鎖症/気管支食道瘻に関連する遺伝子の有害なシークエンス変異を同定するため、代わりにエクソーム/ゲノム解析を用いることができる。
    • アレイを用いたコピー数解析もしくは染色体解析 これらの検査は、特定の染色体異常が疑われる場合、もしくは食道閉鎖症/気管支食道瘻に関連した染色体異常のスクリーニングを行う場合にオーダーされることがある。
      注:染色体解析で見つけることのできない小さな染色体欠失や重複を検出できるため、均衡型染色体再配列もしくは数的異常を疑うのでなければ、通常はアレイを用いたコピー数解析をオーダーするべきである。

遺伝カウンセリング

「遺伝カウンセリングは個人や家族に対して遺伝性疾患の本質,遺伝,健康上の影響などの情報を提供し,彼らが医療上あるいは個人的な決断を下すのを援助するプロセスである.以下の項目では遺伝的なリスク評価や家族の遺伝学的状況を明らかにするための家族歴の評価,遺伝子検査について論じる.この項は個々の当事者が直面しうる個人的あるいは文化的な問題に言及しようと意図するものではないし,遺伝専門家へのコンサルトの代用となるものでもない.」

遺伝形式

食道閉鎖症/気管支食道瘻は、孤発性の所見である場合や遺伝性疾患の症状の一部である場合、また非孤発性(非症候性)の所見の一部である場合がある。

患者が染色体異常を受け継いだかde novoであること、もしくは特定の症候群や食道閉鎖症/気管支食道瘻を合併することが分かった場合は、遺伝カウセリングが適応となる。

非症候性食道閉鎖症/気管支食道瘻は一般的に遺伝性もしくは多因子によると考えられている。

患者家族の経験的リスク ― 気管食道瘻

ほとんどの食道閉鎖症/気管支食道瘻患者は単一症例である(すなわち家族内で唯一の罹患者である)。少数は家族内に複数の患者がいる(すなわち親族の2人以上が食道閉鎖症/気管支食道瘻患者である)。

発端者の同胞 

原因がはっきりしない孤発性食道閉鎖症/気管支食道瘻患者では、同胞の再現リスクはおよそ1%である。双胎における食道閉鎖症/気管支食道瘻の一致率も低い(〜2.5%)。注:孤発性と非孤発性食道閉鎖症/気管支食道瘻の再現リスクを比較したデータはない。

発端者の子ども

原因がはっきりしない食道閉鎖症/気管支食道瘻患者では、子どもの同胞の食道閉鎖症/気管支食道瘻やVACTERL連合の奇形の再現リスクはおよそ2〜4%である。注:これらの推定は孤発性および非孤発性患者双方の子どもを対象とした研究に基づいているため、孤発性食道閉鎖症/気管支食道瘻患者の子どもにおけるリスクはより低い可能性がある。

患者家族の経験的リスク ― 非孤発性食道閉鎖症/気管食道瘻

非孤発性食道閉鎖症/気管支食道瘻患者−他に奇形が認められるが特定の遺伝性疾患とは診断されていない者−の再現リスクに関するカウンセリングは難しい。

  • 非孤発性食道閉鎖症/気管支食道瘻患者の一部は、おそらくde novoの常染色体優性変異によって起こる。それゆえ、発端者の同胞に対する再現リスクは低い。
  • 一部は、おそらく診断されていない、もしくはその家系だけの常染色体劣性遺伝性疾患である。
  • 一部は再現リスクの低い多因子疾患である可能性がある。
  • 同様に、確率事象(stochastic events)やエピジェネティック修飾、催奇形性物質や環境物質への曝露など、非遺伝的な原因が存在する可能性もある。

そのため、この場合のカウンセリングは、他の原因不明な先天性多発奇形と同じように行うべきである。特に、同胞における推定の再現リスクは"低い"。しかしこの推定は、多くの家族における無視できる/とても低い再現リスクと、少数の家族における高い再現リスク(≦25%〜50%)の平均をとったものである。

遺伝カウンセリングに関連した問題.

DNAバンクは(主に白血球から調整した)DNAを将来利用することを想定して保存しておくものである。検査技術や遺伝子、アレル変異、あるいは疾患に対するわれわれの理解が将来さらに進歩すると考えられるので、患者のDNA保存を考慮すべきである。

出生前診断

家族内の患者で病原性変異が同定された場合、リスク妊娠における出生前診断はその遺伝子検査または個別の出生前検査によって行うことができる。

超音波検査

  • 食道閉鎖症/気管支食道瘻患者の胎児に対する出生前エコー検査では、胎児の胃泡は小さいもしくは認めない、そして羊水過多を認める。食道閉鎖症と潜在的な嚥下障害の鑑別に役立つため、胎児の頸部の正中に無エコー域が存在する場合、診断の正確性は高まる。胃泡が小さい(n=53)もしくは認めない(n=34)胎児87人の研究で、同期間に出生前エコーを施行した胎児全員の結果によると、胃泡を認めず羊水過多がある場合の陽性的中率は56%、食道閉鎖症の診断における感度は42%であった。陽性的中率は多発奇形を有する胎児でさらに低い傾向にあった。
  • エコーで食道に拡張した盲端を認める場合、食道閉鎖症が示唆される。これは食道閉鎖症を示唆するもっとも信頼性のあるエコーサインであり、気管食道瘻の有無にかかわらず認められる。
  • 羊水過多はさまざまな疾患で認められ、単独では食道閉鎖症の良い指標にはならない。羊水過多を認める12人の胎児のうち、ただ1人だけが食道閉鎖症であったと報告されている。
  • ルーチンの出生前検査で食道閉鎖症/気管食道瘻が疑われた場合、
    • 高解像度エコーが適応となる。
    • 食道閉鎖症/気管食道瘻の診断確定および他の奇形の評価に有用であるため、胎児MRIを考慮すべきである。
    • 染色体解析、アレイを用いたコピー数解析、および/もしくは胎児細胞/DNAを用いた分子遺伝学的検査を考慮するべきである。
  • 食道閉鎖症/気管支食道瘻が疑わしい胎児はすべて、潜在する症候群の部分症状として他の大きな奇形がないか評価するべきである。それはそのような奇形や基礎疾患が予後に大きく影響する可能性があるためである。家族を評価するにあたって臨床遺伝専門医が協力するとよい。

臨床的マネジメント

初期診断後の評価

食道閉鎖症/気管支食道瘻の診断後は、合併奇形の評価のため以下の検査を考慮するべきである。

  • 椎体奇形の評価のためX線検査
  • 心臓エコー
  • 腎臓エコー

病変に対する治療

出生後の初期治療として、誤嚥性肺炎のリスクを最小化することを目的に、通常は経口摂取の中止、分泌物を持続的にドレナージするため吸引カテーテルの留置、逆流を減らすため頭部挙上などを行う。グルコース静注や輸液を行うべきである。必要に応じて酸素投与を行う。気管内挿管が避けられない時に起こりうる合併症として胃への空気貯留があり、重篤な場合には胃瘻でのみ除去できる。

外科手術では気管食道瘻の閉鎖と食道の吻合を行う。外科手術は、低出生体重児、肺炎、そのほか大きな先天奇形を有する場合は遅らせる必要があるかもしれない。外科手術を遅らせた場合、手術できるようになるまで、経静脈栄養、胃瘻チューブの留置および上部食道盲端(upper pouch)の吸引を行われることがある。

外科手術後に最もよく認められる合併症は吻合部位の漏出、瘻孔の再発、狭窄、胃食道逆流である。

リスクのある親族の評価

遺伝カウンセリング目的のリスクのある親族に対する検査に関連した問題については「遺伝カウンセリングに関連した問題」の項を参照のこと。

研究中の治療法

さまざまな疾患に対する臨床試験に関する情報は、ClinicalTrials.govを参照のこと。注:この疾患における臨床試験はない可能性がある。


更新履歴

  1. Gene Reviews著者: Daryl A Scott, MD, PhD
    日本語訳者: 和田宏来 (県西総合病院小児科/筑波大学大学院小児科)
    Gene Reviews 最終更新日: 2014.6.12.  日本語訳最終更新日: 2018.2.6.in present)

原文: Esophageal Atresia/Tracheoesopageal Fistula

印刷用

grjbar
GRJ top > 遺伝子疾患情報リスト